用于检测分析物的微电子传感器、使用微电子传感器的装置和方法制造方法及图纸

本发明专利技术涉及一种用于对原始样本中的分析物进行非侵入性及无标记化学检测和生物分子诊断(无需进行预处理和纯化)的微电子传感器。所述传感器包括微电子芯片和附接到所述微电子芯片或包含所述微电子芯片的样本采集系统。所述样本采集系统可为附接到所述微电子芯片上的采样拭子或包含所述微电子芯片的呼吸分析管。所述微电子芯片包括：超分子纳米阵列，所述超分子纳米阵列构造成在太赫兹(THz)频率范围内通过所述样本检测和传输信号；以及集成电路，所述集成电路用于存储和处理THz频域内的信号，并且用于调制和解调射频(RF)信号。所述超分子由开口谐振环的波容器或波反弹器组成，限制或反弹从所述开口谐振环接收的波，并进一步激发所述开口谐振环中的暗模式。步激发所述开口谐振环中的暗模式。步激发所述开口谐振环中的暗模式。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于检测分析物的微电子传感器、使用微电子传感器的装置和方法


[0001]本申请涉及在太赫兹(THz)频率范围内用于检测和持续监测电信号的微电子装置领域。特别是，本申请涉及一种微电子传感器，包括以周期性阵列排列，用于非侵入性、无标记和现场化学传感和生物分子诊断和检测分析物的太赫兹(THz)纳米天线结构。

技术介绍

[0002]化学传感和生物分子诊断
[0003]化学传感可能是生命进化过程中出现的最原始传感形态。如果没有化学传感，地球上的生命可能不复存在。它用于检测营养物质、回避威胁、寻找配对体以及动物之间不同形式的交流和社会互动。
[0004]人工传感器出现后，在食品质量和污染控制、化学威胁检测、健康监测、机器人控制、甚至气味和味道合成等化学检测和识别领域的应用引发了无数问题。需要采取有效算法来解决这些领域中的诸多化学传感挑战，包括(但不限于)灵敏度级别、传感器漂移、分析物浓度不变性和复杂混合物的识别。
[0005]举例来说，包括生物威胁源等生物病原体是能够繁殖和维持一个群体的生物体，所述生物病原体可放大、增长和重新感染，从而引发疫情。生物病原体代表了极其多样化的微生物，这些微生物除了感染人类和动物群体之外，似乎没有任何共同属性。因此，问题是要在入侵的最早阶段和最低浓度下对其进行检测和识别。
[0006]在DNA测序之前，分辨率最高的技术仅提供蛋白质和肽水平结构作为分析和检测目标。许多完善方案要求对病原体的大小和形状进行检查，同时通过生化和免疫化学检测对所表达的蛋白质进行检查。DNA测序技术的进步使全世界的科学家有可能迅速且有效地对完整微生物基因组进行测序。获得整个微生物基因组的DNA序列最近为分子水平上分析和了解病原体提供了一个新的机遇。现代DNA测序技术能够检测生物组织中的病原体，以及研究基因表达在响应病原体入侵时的变化。这些响应有助于设计检测微生物病原体和开发药物的新方法。查明某些微生物病原体是导致慢性疾病的病原，导致针对这些疾病生成了新的治疗方法和预防战略。
[0007]大多数用于病原体检测的现代化学传感器均基于查明DNA序列、识别病原体或病原体生物标志物的结构，或基于细胞的功能。然而，病原体生物标志物的选择给开发用于检测生物病原体的传感器带来了严峻挑战。这是因为大多数病原体生物标志物的选择性较低，以及可区分常见微生物，但无法识别具体的生物种类或菌株。例如，二吡啶甲酸钙是内孢子的独特成分。因此，吡啶二羧酸可用于指示内孢子是否存在，但无法区分非常危险的炭疽杆菌孢子和其它无毒芽孢杆菌孢子。DNA的存在作为能够确定未知材料的生物性质，但不能确定其来源(除非采用广泛的序列化分析)的一个额外指标。另外，细胞代谢物通常为多种不同类型的细胞共有，因此极难用于区分特定微生物。鉴于上述情况，人们长期以来一直需要新的方法和装置来检测和识别生物病原体。
[0008]使用超敏、高选择性微电子传感器进行生物病原体检测是目前尚未开发的领域。这方面的原因有很多。检测多种病原体生物标志物的传感器阵列由于其选择性低，会产生大量误警报。传感器阵列的概念已经成功应用于蒸汽分析领域。在这种方法中，传感器阵列的每个特定传感器均设计为对蒸汽的不同特性做出响应，然后采用统计方法根据阵列的所有传感器的产生响应指纹图谱中具体识别特定蒸汽。然而，每个病原体物种带有将其与其它生物体区分开的独特DNA或RNA特征，因此这种方法不能有效用于病原体检测。换言之，阵列的每个传感器均对病原体的不同属性(生物标志物)做出响应。因此，这种方法需要一个特征鲜明并且已经识别的背景信号来确定构成阳性信号的指纹图谱。
[0009]实时传感的理想解决方案是导致生物机体即时、具体和可重复识别的任何特定响应。然而，如上所述，在开发为这三个标准提供实时响应的传感器方面，面临相当大的技术和实际困难。免疫测定技术可能会给出类似的具体分析。然而，除了响应时间长之外，其缺点是需要极大地增加后勤负担和成本的特殊化学消耗品。这些都会使运营成本每小时增加数百美元。
[0010]光学技术在本质上引发了实时生化检测。基于这些技术的传感器已应用于军事和民防具有相当长的一段时间。然而，光学传感器具有特异性低的常见缺陷。目标粒子与良性的、自然发生背景的光学相似性使这些传感器难以区分，因此它们最多只能提供一般的检测能力。目前采用有一些生物试剂检测策略。大多数生物试剂检测策略表示特异性、速度和成本之间的折中方案。
[0011]定量聚合酶链反应(qPCR)能够在30分钟内扩增和检测单个生物试剂细胞的DNA样本。了解病原体核酸序列，就有可能构建用于病原体检测的寡核苷酸。寡核苷酸是目前市场上多种高特异性分析测试的基础。
[0012]基于微阵列的检测可将非常有效的核酸扩增策略与微阵列技术的大规模筛选能力结合起来，从而获得高水平的灵敏度、特异性和生产量。除了前文提到的注意事项外，为下游微阵列应用进行大量PCR反应的成本和组织复杂性使这个方案可行但不具备吸引力。这一限制严重降低了这一技术的效用，并阻碍了下游应用的继续发展。
[0013]综上所述，对病原体及其相应疾病进行准确可靠的识别是目前生物制剂检测能力中最薄弱的环节。目前正在大力研究可用于非常准确地检测出第一响应者关注的病原体的新分子检测技术。这包括在环境、法庭和军事应用中需要使用超敏和高选择性生物病原体检测传感器。具体(准确)检测的益处包括：通过减少对劳动力和国家经济的干扰，提高正确防护措施的提供，每年节省数百万美元。
[0014]以上所的关于生物病原体的检测也涉及到其它化学和生物化合物的检测，这些化合物可能构成威胁或具有需要检测的医疗上的理由。关于这方面的例子很多，可包括爆炸物、毒素、DNA、蛋白质等。
[0015]THz频谱
[0016]最近，科学家们清楚地认识到，太赫兹(THz)辐射对与生命科学有关的研究可能极为重要，因为这些低能量电磁波具有与生物分子内的原子振动相互作用，以产生特定分子指纹图谱的独特能力(例如，见Globus等人在《生物材料在液相中的太赫兹傅里叶变换表征》和J.PhysicsD在《应用物理学》39(15),3405
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3413的描述)。THz频谱使用的波长超过传统上用于化学和生物分子分析的波长。已经发现生物材料在30GHz到300THz的频率范围(波
长范围，约1cm到1pm)内具有活性。由于人们对这些频率和波长域知之甚少并且也没有辐射源和探测器，因此无线电频率和微波的最高频率与最低光学频率之间的频谱范围命名为“太赫兹间隙”。
[0017]THz振动频谱完全基于这一特定频率范围内的辐射与低能量的内部分子振动的相互作用。最近报告的大多数THz实验数据都是关于这个范围内的频率和通常以晶体形式制备的相对较小的生物分子频率(例如，Heilweil等人(2008年)，“生物分子的太赫兹频谱”；《在太赫兹频谱学中》，Taylor和Francis，伦敦，2008年，第7章，第269
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297页)。低能量THz辐射与涉及最弱氢键(H...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于对原始样本中的分析物进行非侵入性及无标记化学检测和生物分子诊断的微电子传感器，包括微电子芯片和附接到所述微电子芯片或包含所述微电子芯片的样本采集系统，所述样本采集系统适用于对直接取自被测受试者的原始样本进行样本采集，而无需进行任何纯化和化学或生物分离，并用于将所述样本递送到所述微电子芯片，其中所述微电子芯片包括：(a)纳米天线结构，所述纳米天线结构设置在超分子周期性阵列中，并且构造成在太赫兹(THz)频率范围内通过所述样本检测和传输信号；和(b)集成电路，所述集成电路用于存储和处理THz频域的信号，并用于调制和解调射频(RF)信号；其特征在于，所述阵列中的所述超分子的每个超分子由至少一个开口谐振环和波容器或波反弹器组成，所述波容器限制和所述波反弹器反弹从所述至少一个开口谐振环接收的电磁波，所述波容器和所述波反弹器均设计为激发所述至少一个开口谐振环中的暗模式，随后将所述激发的暗模式耦合回所述至少一个开口谐振环中。2.根据权利要求1所述的微电子传感器，其中，所述至少一个开口谐振环由金属方形、圆形、矩形、六角形、螺旋形或任何其它形状的环(线)组成，所述环(线)上具有至少一个开口(间隙)，并且适合在所述THz频率范围内进行谐振。3.根据权利要求1或2所述的微电子传感器，其中，所述至少一个开口谐振环是不对称的。4.根据权利要求1至3中任一项所述的微电子传感器，其中，所述至少一个开口谐振环具有选自棒状开口环、圆形开口环、方形开口环、矩形开口环、六角形开口环、巢状开口环、单开口环、具有一个以上开口(间隙)的开口环、变形开口环、螺旋式开口环和适合在THz频率范围内发生谐振的螺旋形谐振环等几何形状。5.根据权利要求1至4中任一项所述的微电子传感器，其中，所述波容器选自适合限制从所述至少一个开口谐振环接收的电磁波的金属环形、金属方形、金属矩形、金属六边形及其任何其它形状或阵列，所述波容器设计为激发所述至少一个开口谐振环中的暗模式，随后将所述激发的暗模式耦合回所述至少一个开口谐振环中。6.根据权利要求1至4中任一项所述的微电子传感器，其中，所述波反弹器选自适合反弹从所述至少一个开口谐振环接收的电磁波的金属条、金属段或任何其它金属碎片或其阵列，所述波反弹器设计为激发所述至少一个开口谐振环中的暗模式，随后将所述激发的暗模式耦合回所述至少一个开口谐振环中。7.根据权利要求6所述的微电子传感器，其中，每个所述超分子由两个方形开口谐振环和谐振环上方的一根金属条组成，所述金属条设计为在所述谐振环中激发暗模式，然后将其耦合到所述谐振环中。8.根据权利要求5所述的微电子传感器，其中，每个所述超分子由螺旋形谐振环和围绕并限制所述螺旋形谐振环的金属环形波容器组成，所述金属环形设计为激发所述螺旋形谐振环中的暗模式，随后将其耦合到所述螺旋形谐振环中。9.根据权利要求6所述的微电子传感器，其中，每个所述超分子由在所述环中具有至少两个开口的圆形开口谐振环和在所述圆形开口谐振环下方的金属条组成，所述金属条设计为在所述圆形开口谐振环中激发暗模式，然后将其耦合到所述开口谐振环中。
10.根据权利要求5所述的微电子传感器，其中，每个所述超分子由内六边形开口谐振环和六个外金属六边形组成，所述内六边形开口谐振环中至少有一个开口，所述六个外金属六边形围绕所述六边形开口谐振环；所述六个外金属六边形成所述波容器，所述波容器设计为激发所述内六边形开口谐振环中的暗模式，随后将其耦合到所述内六边形分环谐振环中。11.根据权利要求5所述的微电子传感器，其中，每个所述超分子由在所述环中至少有两个开口的圆形开口谐振环和金属方形波容器组成，所述金属方型波容器设计为在所述圆形开口谐振环中激发暗模式，然后将其耦合到所述圆形开口谐振环中。12.根据权利要求11所述的微电子传感器，其中，将所述金属方形波容器的壁进行对称分割，以形成创建亮模式的额外谐振结构。13.根据权利要求1至12中任一项所述的微电子传感器，进一步包括应用于至少一层折射率匹配聚合物层，所述至少一层折射率匹配聚合物层应用于所述纳米天线结构的一侧或两侧，并且设计为减少内部反射。14.根据权利要求13所述的微电子传感器，其中，所述聚合物层由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)聚合物组成。15.根据权利要求13或14所述的微电子传感器，进一步包括粘结层。16.根据权利要求15所述的微电子传感器，其中，所述粘结层基于PET。17.根据权利要求1所述的微电子传感器，其中，所述纳米天线周期性结构由金、金/铬、金/掺杂硅/银或其它类似金属周期性结构组成。18.根据权利要求1所述的微电子传感器，其中，所述纳米天线周期性结构由设计为调制THz电磁波在所需方向上的传播的超材料组成。19.根据权利要求18所述的微电子传感器，其中，所述超材料是石墨烯、石墨烯/金或铜/单层石墨烯/铜复合材料。20.权利要求1至19中任一项所述的微电子传感器，其中，所述纳米天线周期性结构进一步包括诸如沉积在所述周期性结构上的金纳米粒子等金属纳米粒子，以在利用激发光照射所述结构时产生等离子体效应。21.根据权利要求1至20中任一项所述的微电子传感器，其中，所述纳米天线周期性结构进一步包括诸如LiNbO3等电光晶体(EOC)换能器层，所述EOC换能器层沉积在所述周期性结构上，并且设计为与所述样本接触和利用偏振光照亮，从而使其适合调制所述结构电容和电感并且提高所述传感器的灵敏度。22.根据权利要求20或21所述的微电子传感器，进一步包括调制光源，诸如用于照射所述纳米天线周期性结构的表面安装器件发光二极管(SMDLED)或紫外
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可见
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红外激光二极管。23.根据权利要求1至22中任一项所述的微电子传感器，其中，所述纳米天线周期性结构进一步包括至少一层化学或生物分子层，所述至少一层化学或生物分子层固定在所述纳米天线周期性结构上，并且能够结合或吸附来自所述样本的被测分析物。24.根据权利要求23所述的微电子传感器，其中，所述至少一层化学或生物分子层为环糊精、2,2,3,3
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四氟丙氧基取代酞菁或其衍生物，或者所述化学或生物分子层包括捕获生物分子，诸如针对某些待检测蛋白质的一级、二级抗体或其片段，或其相应的抗原、酶或其
底物、短肽、与待检测DNA序列互补的特定多核苷酸序列、适配子、受体蛋白质或分子印迹...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿亚尔，
申请(专利权)人：拉姆医疗公司有限责任公司，
类型：发明
国别省市：