UBQLN4检测和抑制剂在免疫治疗以及疗效评价中的应用制造技术

本发明专利技术肿瘤研究技术领域，具体涉及UBQLN4检测试剂在用于制备测定PD

【技术实现步骤摘要】
UBQLN4检测和抑制剂在免疫治疗以及疗效评价中的应用


[0001]本专利技术涉及生物技术与医学领域，尤其涉及PD
‑
1抗体治疗响应的评判指标。

技术介绍

[0002]恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)恶性程度极高，主要治疗手段包括手术、放疗、化疗、靶向治疗及免疫疗法。而新兴免疫疗法主要靶向PD
‑
L1 (程序性死亡配体1)与PD
‑
1(受体分子)两者相互作用，具有阻碍肿瘤细胞免疫逃逸的作用。目前这种策略在部分癌症(特别是黑色素瘤)中取得了较好的临床治疗效果，然而临床响应率低、易复发等依然是免疫治疗在恶性黑色素瘤临床应用中的限制性因素。晚期黑色素瘤已发展成为检测免疫检查点调节剂的肿瘤模型。作为免疫检查点阻断治疗中的重要靶点，PD
‑
L1可以通过各种复杂的信号转导途径抑制T细胞的活性，从而促进肿瘤进展。肿瘤中PD
‑
L1表达的高低直接影响免疫检查点阻断治疗的治疗效果。尽管免疫检查点阻断发展迅速，但仍有很大比例的患者未能从PD
‑
L1/PD
‑
1抗体免疫疗法中获益。因此，寻找一种新免疫检查点治疗指标并采用多种免疫检查点阻滞剂组合的策略，是目前基础研究与临床试验中的重要突破点。

技术实现思路

[0003]本专利技术的第一目的在于，提供一种UBQLN4检测试剂在用于制备测定PD
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L1 表达水平的检测试剂中的应用。
[0004]本专利技术第二目的在于，提供一种UBQLN4抑制剂用于制备降低UBQLN4蛋白含量的药物的应用。
[0005]本专利技术第三目的在于，提供UBQLN4抑制剂用于制备治疗黑色素瘤药物中的应用。
[0006]一种UBQLN4检测试剂在用于制备测定PD
‑
L1表达水平的检测试剂中的应用。
[0007]本专利技术研究意外地发现，UBQLN4与PD
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L1表达呈线性相关，可通过检测 UBQLN4来评价PD
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L1表达水平。
[0008]本专利技术优选的应用方案，将UBQLN4检测试剂用于制备测定PD
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1/PD
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L1 抗体临床治疗(也即是PD
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1抗体免疫治疗)效应的测试试剂。
[0009]本专利技术中，可以通过UBQLN4和PD
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L1表达线性关联性，可以将其用于 PD
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1/PD
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L1抗体临床治疗效应的指标，可以通过检测UBQLN4来评价PD
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1/ PD
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L1抗体治疗效果，为PD
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1/PD
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L1单抗治疗抵抗、克服耐药性提供有效的预判手段。
[0010]本专利技术所述的应用，将UBQLN4检测试剂用于制备测定肿瘤的PD
‑
1/PD
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L1 抗体临床治疗效应的测试试剂。所述的肿瘤为黑色素瘤。
[0011]本专利技术研究发现，黑色素瘤癌巢组织中UBQLN4与PD
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L1表达呈线性相关。所述蛋白UBQLN4表达，与PD
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1/PD
‑
L1抗体治疗响应高低有关，可以采用通过测定UBQLN4含量来评价黑色素瘤的PD
‑
1/PD
‑
L1抗体临床治疗手段的治疗效果。
[0012]所述的UBQLN4检测试剂为UBQLN4蛋白的检测试剂，例如，可以是已知的免疫检测试剂盒。
[0013]本专利技术基于所述的UBQLN4和PD
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L1表达线性相关的核心构思下，还提供了UBQLN4抑制手段以及基于所述的UBQLN4抑制手段下调PD
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L1表达，从而改善PD
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1/PD
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L1抗体临床治疗敏感性和疗效的专利技术。
[0014]例如，本专利技术还提供了一种UBQLN4抑制剂用于制备降低UBQLN4蛋白含量的药物的应用，所述的UBQLN4抑制剂为抑制UBQLN4蛋白表达的小分子或者UBQLN4基因抑制剂。
[0015]作为优选，所述的抑制UBQLN4蛋白表达的小分子为阿苯达唑。本专利技术创新地发现，所述的阿苯达唑能够有效抑制UBQLN4蛋白表达，从而可以获得 UBQLN4蛋白表达下调的诸多药效学活性，例如，改善免疫治疗效果。
[0016]本专利技术中，所述的UBQLN4基因抑制剂为小干扰RNA；
[0017]优选地，该小干扰RNA的序列为：
[0018]Ubqln4
‑
siRNA1，5
’‑
GGTCAGGGATGTTCAATAG
‑3’
[0019]Ubqln4
‑
siRNA2，5
’‑
CAATAACCCTGAACTCATG
‑3’
。
[0020]本专利技术研究发现，通过所述的两段序列能够意外地改善UBQLN4的抑制效果，可以改善免疫治疗效果。
[0021]本专利技术所述的UBQLN4抑制剂用于制备降低UBQLN4蛋白含量的药物的应用，将所述的UBQLN4抑制剂用于制备降低黑色素瘤细胞内的UBQLN4蛋白含量的药物。更进一步，将所述的UBQLN4抑制剂用于制备降低黑色素瘤细胞内的UBQLN4蛋白含量进而降低PD
‑
L1表达的药物。
[0022]本专利技术还提供了所述的UBQLN4抑制剂用于制备治疗黑色素瘤药物中的应用。
[0023]本专利技术研究发现，可以通过下调黑色素瘤中的UBQLN4表达，从而改善黑色素瘤免疫治疗敏感性，改善黑色素瘤的治疗效果。
[0024]本专利技术的有益效果是：
[0025]1、本专利技术研究发现UBQLN4和PD
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L1表达水平存在线性关联性，可以通过检测UBQLN4来评价PD
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L1以及免疫治疗效果。
[0026]2、本专利技术研究还发现，阿苯达唑以及所述的小干扰RNA能够抑制UBQLN4 的过表达，且可以通过UBQLN4抑制表达改善黑色素瘤的免疫治疗的敏感性。
附图说明
[0027]图1、黑色素瘤肿瘤癌巢组织中UBQLN4与PD
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L1表达呈线性相关
[0028]通过免疫荧光染色，分别用UBQLN4与PD
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L抗体对癌组织样本进行染色。通过统计分析，A、显示在患者样本中观察到UBQLN4/PD
‑
L1表达之间存在显著的正相关。B、PD
‑
1抗体治疗响应患者的样本比来自无响应者的样本具有相对更高的UBQLN4/PD
‑
L1表达。
[0029]图2、UBQLN4表达，与黑色素瘤PD
‑
1抗体治疗临床响应率相关
[0030]利用Kapla本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.UBQLN4检测试剂在用于制备测定PD
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L1表达水平的检测试剂中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，将UBQLN4检测试剂用于制备测定PD
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1/PD
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L1抗体临床治疗效应的测试试剂。3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，将UBQLN4检测试剂用于制备测定肿瘤的PD
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1/PD
‑
L1抗体临床治疗效应的测试试剂。4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为黑色素瘤。5.一种UBQLN4抑制剂用于制备降低UBQLN4蛋白含量的药物的应用，其特征在于，所述的UBQLN4抑制剂为降低UBQLN4蛋白表达的小分子或者UBQLN4基因抑制剂。6.如权利要求5所述的UBQLN4抑制剂用于制备降低UBQLN4蛋白含量的药物的应用，其特征在于，所述的抑制UBQLN4蛋白表达的小分子为阿苯达唑。7.如权利要求5所述的UBQLN4抑制剂用于制备降低UBQLN4蛋白含量的药物的应用，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：荔辉，叶茂，刘静，朱林，刘洪，
申请(专利权)人：中南大学，
类型：发明
国别省市：