一种髓样分化因子88抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于有机合成技术领域，提供了一种新的髓样分化因子88抑制剂及其制备方法和应用。所述新的髓样分化因子88抑制剂可以抑制炎症细胞因子超出正常量表达和释放，并以此为药理机制治疗过度炎症相关的疾病。实验表明，本发明专利技术提供的MyD88抑制剂具有有效的炎症因子的抑制作用以及更优的体内抗炎活性。抑制作用以及更优的体内抗炎活性。抑制作用以及更优的体内抗炎活性。

【技术实现步骤摘要】
一种髓样分化因子88抑制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及有机物合成
，尤其涉及一种髓样分化因子88抑制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]固有免疫是人体应对外源性或内源性异质物刺激的生理过程。通常情况下，固有免疫能通过炎症反应清除产生刺激的异质物，保护人体健康。但当某些疾病发生时，免疫调节出现异常，使病变部位产生过量的炎症反应，即炎症风暴，进一步损害人体健康。
[0003]固有免疫系统依赖于种系编码受体，即模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)，这些受体可以识别一种或多种病原相关模式分子(pathogen
‑
associated molecular pattern,PAMPs)，以及损伤相关分子模式(damage
‑
associated molecular pattern,DAMPs)，是启动固有免疫应答的免疫受体的代表。常见的模式识别受体包括Toll样受体(Toll
‑
like receptors)，RIG
‑
I样受体(RIG
‑
I like receptors)，NOD样受体(NOD like receptors)，AIM2样受体(AIM2 like receptors)和C型凝集素受体，以及cGas和其他细胞内DNA传感器。Toll样受体是研究最多的PRR之一，哺乳动物中目前共发现有10种Toll样受体，其识别DAMPs或PAMPs后通过下游的衔接蛋白进行信号转导。目前发现5种衔接蛋白，分别为MyD88，TRIF，TRAM，MAI和SARM，其中MyD88和TRIF作为主要的衔接蛋白将信号转导至下游。TRIF参与TLR3和TLR4的信号转导，介导IFNβ的产生，主要作为MyD88非依赖途径参与炎性信号转导，而MyD88则参与除TLR3外的所有TLRs家族的信号转导，其是TLRs/IL
‑
1R信号转导的中心分子，也是炎症相关信号通路调节的关键蛋白。
[0004]MyD88的激活，一方面导致下游MAPKs/p38/JNK通路激活，从而使AP
‑
1活化，另一方面激活TAK1/TAB复合物，激活NF
‑
κB，使其入核，进而产生促炎因子如TNF
‑
α和IL
‑
6，使得大量炎症相关因子和化学因子转录和表达。有多项研究表明，基因敲除MyD88的小鼠对脂多糖以及葡萄球菌肠毒素诱导的死亡有所耐受。MyD88作为TLRs/IL
‑
R信号通路的一个关键蛋白靶点，有作为治疗炎症相关疾病的潜在能力，已逐渐受到越来越多的研究者关注。但是，目前现有技术中MyD88抑制剂却有限，亟需研发一些新的MyD88抑制剂。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种髓样分化因子88抑制剂及其制备方法和应用，以弥补现有技术的不足。
[0006]本专利技术提供了一种髓样分化因子88抑制剂，为结构如式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；
[0007][0008]其中:X和Y独立的包含CH2，NH，C(O)，S(O)2中的一种；R1包含H，可以被1至3个相同或不同的取代基任选取代的芳基、可以被1至3个相同或不同的取代基任选取代的杂环基或可以被1至3个相同或不同的取代基任选取代的杂芳基，所述取代基选自烷基、卤素、烷氧基、取代芳基和取代杂芳基；R2包含氢或硝基；R3和R4独立地包含氢、烷基和芳基，或者R3和R4独立地成环从而使得
‑
C(R3)R4形成取代杂环基或取代杂芳基，或者R3和X、Y独立地成环使得
‑
XYCR3形成取代杂环基或取代芳杂基。
[0009]优选的，当X为C(O)或S(O)2时，Y为NH或CH2，R3和R4独立地成环从而使得
‑
C(R3)R4形成取代芳基或取代杂芳基，R2为硝基，R1为为
[0010]优选的，R3和X、Y独立地成环使得
‑
XYCR3形成取代杂环基或取代芳杂基，R2为H，R1为为R4为或与
‑
XYCR3形成并环取代芳基，R5为H，CH3O或Br。
[0011]优选的，为以下化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
[0012]化合物1：N
‑
(2
‑
甲氧基吡啶
‑5‑
基)
‑3‑
硝基
‑4‑
[4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
基]苯磺酰胺
[0013]化合物2：4
‑
(4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基吡啶
‑5‑
基)
‑3‑
硝基苯磺酰胺
[0014]化合物3：N
‑
(2
‑
甲氧基吡啶
‑5‑
基)
‑3‑
硝基
‑4‑
{4
‑
[(3
‑
硝基苯基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}苯磺酰胺
[0015]化合物4：N
‑
(2
‑
甲氧基吡啶
‑5‑
基)
‑3‑
硝基
‑4‑
{4
‑
[(4
‑
硝基苯基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}苯磺酰胺
[0016]化合物5：4
‑
{4
‑
[(4
‑
甲氧基苯基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基吡啶
‑5‑
基)
‑3‑
硝基苯磺酰胺
[0017]化合物6：N
‑
(5
‑
{[4
‑
(4
‑
{[(6
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)氨基]二氧亚基
‑
λ6
‑
硫基}
‑2‑
硝基苯基)哌嗪
‑1‑
基]甲基}
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)乙酰胺
[0018]化合物7：N
‑
(萘
‑1‑
基)
‑3‑
硝基
‑4‑
{4
‑
[(3
‑
硝基苯基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}苯甲酰胺
[0019]化合物8：3
‑
硝基
‑4‑
{4...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种髓样分化因子88抑制剂，其特征在于，为结构如式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；其中:X和Y独立的包含CH2，NH，C(O)，S(O)2中的一种；R1包含H，可以被1至3个相同或不同的取代基任选取代的芳基、可以被1至3个相同或不同的取代基任选取代的杂环基或可以被1至3个相同或不同的取代基任选取代的杂芳基，所述取代基选自烷基、卤素、烷氧基、取代芳基和取代杂芳基；R2包含氢或硝基；R3和R4独立地包含氢、烷基和芳基，或者R3和R4独立地成环从而使得
‑
C(R3)R4形成取代杂环基或取代杂芳基，或者R3和X、Y独立地成环使得
‑
XYCR3形成取代杂环基或取代芳杂基。2.根据权利要求1所述髓样分化因子88抑制剂，其特征在于，当X为C(O)或S(O)2时，Y为NH或CH2，R3和R4独立地成环从而使得
‑
C(R3)R4形成取代芳基或取代杂芳基，R2为硝基，R1为为3.根据权利要求1所述髓样分化因子88抑制剂，其特征在于，R3和X、Y独立地成环使得
‑
XYCR3形成取代杂环基或取代芳杂基，R2为H，R1为为为R4为或与
‑
XYCR3形成并环取代芳基，R5为H，CH3O或Br。
4.根据权利要求1所述髓样分化因子88抑制剂，其特征在于，为以下化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：化合物1：N
‑
(2
‑
甲氧基吡啶
‑5‑
基)
‑3‑
硝基
‑4‑
[4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
基]苯磺酰胺化合物2：4
‑
(4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基吡啶
‑5‑
基)
‑3‑
硝基苯磺酰胺化合物3：N
‑
(2
‑
甲氧基吡啶
‑5‑
基)
‑3‑
硝基
‑4‑
{4
‑
[(3
‑
硝基苯基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}苯磺酰胺化合物4：N
‑
(2
‑
甲氧基吡啶
‑5‑
基)
‑3‑
硝基
‑4‑
{4
‑
[(4
‑
硝基苯基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}苯磺酰胺化合物5：4
‑
{4
‑
[(4
‑
甲氧基苯基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基吡啶
‑5‑
基)
‑3‑
硝基苯磺酰胺化合物6：N
‑
(5
‑
{[4
‑
(4
‑
{[(6
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)氨基]二氧亚基
‑
λ6
‑
硫基}
‑2‑
硝基苯基)哌嗪
‑1‑
基]甲基}
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)乙酰胺化合物7：N
‑
(萘
‑1‑
基)
‑3‑
硝基
‑4‑
{4
‑
[(3
‑
硝基苯基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}苯甲酰胺化合物8：3
‑
硝基
‑4‑
{4
‑
[(3
‑
硝基苯基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}
‑
N
‑
(吡啶
‑2‑
基甲基)苯磺酰胺化合物9：3
‑
硝基
‑4‑
{4
‑
[(4
‑
硝基苯基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}
‑
N
‑
(吡啶
‑2‑
基甲基)苯磺酰胺化合物10：4
‑
(4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
硝基
‑
N
‑
(吡啶
‑2‑
基甲基)苯甲酰胺化合物11：3
‑
硝基
‑4‑
{4
‑
[(4
‑
硝基苯基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}
‑
N
‑
(吡啶
‑2‑
基甲基)苯甲酰胺化合物12：3
‑
硝基
‑4‑
{4
‑
[(3
‑
硝基苯基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}
‑
N
‑
(吡啶
‑2‑
基甲基)苯甲酰胺化合物13：3
‑
硝基
‑4‑
{4
‑
[(3
‑
硝基苯基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}
‑
N
‑
苯基苯甲酰胺化合物14：3
‑
硝基
‑4‑
{4
‑
[(4
‑
硝基苯基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}
‑
N
‑
苯基苯甲酰胺化合物15：3
‑
硝基
‑4‑
[4
‑
(4
‑
硝基苯基)哌嗪
‑1‑
基]
‑
N
‑
苯基苯甲酰胺化合物16：2
‑
(4
‑
{2
‑
硝基
‑4‑
[(苯基氨基)甲基]苯基}哌嗪
‑1‑
基)乙
‑1‑
醇化合物17：4
‑
[4
‑
(2
‑
甲氧基乙基)哌嗪
‑1‑
基]
‑3‑
硝基
‑
N
‑
苯基苯甲酰胺化合物18：4
‑
[4
‑
(2
‑
羟基乙基)哌嗪
‑1‑
基]
‑
N
‑
(6
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑3‑
硝基苯磺酰胺化合物19：4
‑
[4
‑
(2
‑
甲氧基乙基)哌嗪
‑1‑
基]
‑
N
‑
(6
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑3‑
硝基苯磺酰胺化合物20：4
‑
[4
‑
(2
‑
甲氧基乙基)哌嗪
‑1‑
基]
‑3‑
硝基
‑
N
‑
(吡啶
‑2‑
基甲基)苯磺酰胺化合物21：4
‑
[4
‑
(2
‑
羟基乙基)哌嗪
‑1‑
基]
‑3‑
硝基
‑
N
‑
(吡啶
‑2‑
基甲基)苯磺酰胺化合物22：4
‑
[4
‑
(2
‑
甲氧基乙基)哌嗪
‑1‑
基]
‑3‑
硝基
‑
N
‑
苯基苯磺酰胺化合物23：4
‑
[4
‑
(2
‑
羟基乙基)哌嗪
‑1‑
基]
‑3‑
硝基
‑
N
‑
苯基苯磺酰胺化合物24：3
‑
硝基
‑4‑
{4
‑
[(3
‑
硝基苯基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}
‑
N
‑
苯基苯磺酰胺化合物25：3
‑
硝基
‑4‑
{4
‑
[(4
‑
硝基苯基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}
‑
N
‑
苯基苯磺酰胺化合物26：3
‑
硝基
‑4‑
[4
‑
(4
‑
硝基苯基)哌嗪
‑1‑
基]
‑
N
‑
苯基苯磺酰胺化合物27：4
‑
(4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
硝基
‑
N
‑
(吡啶
‑2‑
基甲基)苯磺酰胺化合物28：3
‑
硝基
‑4‑
{4
‑
[(3
‑
硝基苯基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}
‑
N
‑
(吡啶
‑2‑
基甲基)苯磺酰
胺化合物29：3
‑
硝基
‑4‑
{4
‑
[(4
‑
硝基苯基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}
‑
N
‑
(吡啶
‑2‑
基甲基)苯磺酰胺化合物30：3
‑
硝基
‑4‑
[4
‑
(4
‑
硝基苯基)哌嗪
‑1‑
基]
‑
N
‑
(吡啶
‑2‑
基甲基)苯磺酰胺化合物31：4
‑
{4
‑
[(4
‑
甲氧基苯基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}
‑3‑
硝基
‑
N
‑
(吡啶
‑2‑
基甲基)苯磺酰胺化合物32：3
‑
硝基
‑
N
‑
(吡啶
‑2‑
基甲基)
‑4‑
[4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
基]苯磺酰胺化合物33：N
‑
(5
‑
{[4
‑
(4
‑
{二氧亚基[(吡啶
‑2‑
基甲基)氨基]
‑
λ6
‑
硫基}
‑2‑
硝基苯基)哌嗪
‑1‑
基]甲基}
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)乙酰胺化合物34：1
‑
[4
‑
(苄基磺酰基)
‑2‑
硝基苯基]
‑3‑
甲基哌啶化合物35：1
‑
[4
‑
(苄基磺酰基)
‑2‑
硝基苯基]
‑4‑
甲基哌嗪化合物36：1
‑
[4
‑
(苄基磺酰基)
‑2‑
硝基苯基]
‑4‑
乙基哌嗪化合物37：1
‑
{4
‑
[4
‑
(苄基磺酰基)
‑2‑
硝基苯基]哌嗪
‑1‑
基}乙
‑1‑
酮化合物38：1
‑
[4
‑
(苄基磺酰基)
‑2‑
硝基苯基]
‑4‑
(4
‑
硝基苯基)哌嗪化合物39：2
‑
{4
‑
[4
‑
(苄基磺酰基)
‑2‑
硝基苯基]哌嗪
‑1‑
基}乙
‑1‑
醇化合物40：1
‑
[4
‑
(苄基磺酰基)
‑2‑
硝基苯基]
‑4‑
(2
‑
甲氧基乙基)哌嗪化合物41：1
‑
[4
‑
(苄基磺酰基)
‑2‑
硝基苯基]
‑4‑
(3
‑
硝基苄基)哌嗪化合物42：4
‑
[(3
‑
氟苄基)磺酰基]
‑
N，N
‑
二甲基
‑2‑
硝基苯胺化合物43：1
‑
乙基
‑4‑
{4
‑
[(3
‑
氟苄基)磺酰基]
‑2‑
硝基苯基}哌嗪化合物44：1
‑
(4
‑
{4
‑
[(3
‑
氟苄基)磺酰基]
‑2‑
硝基苯基}哌嗪
‑1‑
基)乙
‑1‑
酮化合物45：1
‑
{4
‑
[(3
‑
氟苄基)磺酰基]
‑2‑
硝基苯基}
‑4‑
(4
‑
硝基苯基)哌嗪化合物46：2
‑
(4
‑
{4
‑
[(3
‑
氟苄基)磺酰基]
‑2‑
硝基苯基}哌嗪
‑1‑
基)乙
‑1‑
醇化合物47：1
‑
{4
‑
[(3
‑
氟苄基)磺酰基]
‑2‑
硝基苯基}
‑4‑
(2
‑
甲氧基乙基)哌嗪化合物48：1
‑
{4
‑
[(3
‑
氟苄基)磺酰基]
‑2‑
硝基苯基}
‑4‑
(3
‑
硝基苄基)哌嗪化合物49：4
‑
[(4
‑
氟苄基)磺酰基]
‑
N，N
‑
二甲基
‑2‑
硝基苯胺化合物50：1
‑
乙基
‑4‑
[4
‑
(4
‑
氟苄基)磺酰基]
‑2‑
硝基苯基哌嗪化合物51：1
‑
(4
‑
{4
‑
[(4
‑
氟苄基)磺酰基]
‑2‑
硝基苯基}哌嗪
‑1‑
基)乙
‑1‑
酮化合物52：1
‑
{4
‑
[(4
‑
氟苄基)磺酰基]
‑2‑
硝基苯基}
‑4‑
(4
‑
硝基苯基)哌嗪化合物53：2
‑
(4
‑
{4
‑
[(4
‑
氟苄基)磺酰基]
‑2‑
硝基苯基}哌嗪
‑1‑
基)乙
‑1‑
醇化合物54：1
‑
{4
‑
[(4
‑
氟苄基)磺酰基]
‑2‑
硝基苯基}
‑4‑
(2
...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁广，唐启东，陈攀，陈凌峰，尹丽娜，伍文奇，
申请(专利权)人：杭州医学院，
类型：发明
国别省市：