用于治疗癌症的苯乙炔基取代苯和杂环及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种用于治疗癌症的苯乙炔基取代苯和杂环及其应用，其为具有连接到杂环上的N

【技术实现步骤摘要】
用于治疗癌症的苯乙炔基取代苯和杂环及其应用
[0001]本申请是申请日为2018年6月21日、申请号为201810643008.8、专利技术名称为“用于治疗癌症的苯乙炔基取代苯和杂环及其应用”的中国专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及治疗癌症和/或治疗或预防癌症转移的化合物。具体而言，本主题技术涉及带有连接到苯上的含氮杂环的卤代苯乙炔基取代的苯，它们的盐和它们的药物组合物以及其在制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。

技术介绍

[0003]报道了一系列抑制Wnt靶基因如c
‑
myc表达，和抑制在体外和体内抑制结肠癌细胞生长的氟化N,N
‑
二烷基氨基二苯乙烯类似物。参见，例如J Med Chem 2011,54:1288
‑
1297；ACS ChemBiol 2013,8(4):796
‑
803；J Med Chem 2014,57:6083
‑
91；U.S.8,664,276。
[0004]此外，对于某些医疗用途而言某些二芳基乙炔是已知的。参见，例如WO2012149049；WO2012149048；WO2010092043；WO2009038759；WO2008073350；和WO2001029011。进而，Tsai的U.S.8,716,355公开了在治疗癌症中的羟基化二苯乙炔和相关化合物，Hadfield等公开了作为抗肿瘤剂的二芳基炔烃的制备和评估。Hadfield等,Synth Commun 1998,28(8):1421
‑
1431。
[0005]用于治疗癌症的卤代二芳基乙炔和方法也已有报道。参见公开号为2015
‑
0272908的美国专利申请；Sviripa等,“Halogenated diarylacetylenes repress c
‑
myc expression in cancer cells”,Bioorg Med Chem Lett 2014,24:3638
‑
40。
[0006]然而，对能用于治疗癌症和其他疾病的另外的化合物仍存在不断的需要。

技术实现思路

[0007]本专利技术的优点包括具有抗肿瘤活性的卤代苯乙炔基取代的苯或杂环化合物及其药物组合物，以及通过施用一种或多种卤代苯乙炔基取代的杂环或其药物组合物在患者中抑制癌症细胞生长和/或治疗癌症的方法。
[0008]本公开的一个方面涉及卤代苯乙炔基
‑
取代的苯或杂环，其可用于杀死过度增殖细胞例如癌细胞以治疗人恶性和良性癌症，所述癌症包括但不限于结肠直肠癌(CRC)，白血病，乳腺癌，卵巢癌，肺癌，前列腺癌和肝癌。在本专利技术的该方面中，提供了某些对癌细胞具有抗肿瘤活性的卤代苯乙炔基取代的杂环。本专利技术的卤代苯乙炔基取代的苯和杂环包括根据式(I)、(II)和(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0009][0010]其中X1至X5各自独立地表示H、低级烷基、烷氧基例如低级烷氧基、卤素和/或NR1R2，其中R1和R2各自独立地表示H或低级烷基，n为1或0，并且当n为1时，Y1至Y4各自独立地表示H、低级烷基或烷氧基、或NR1R2。杂环表示可以未被取代或被一个或多个低级烷基、或烷氧基例如低级烷氧基、和/或一个或多个卤素取代的杂环；其中杂环选自氧代哌啶、吗啉、哌嗪、N
‑
甲基哌嗪、N
‑
吡咯和2,5
‑
二甲基
‑
N
‑
吡咯、喹啉、异喹啉、吲哚、吲唑、萘啶和吡啶基；并且Y5表示一个或多个NR1R2，和/或一个或多个可以相同或不同的卤素。
[0011]式(I)、(II)或(III)的卤代苯乙炔基取代的苯或杂环或其药学上可接受的盐可以与药学上可接受的载体一起包含在药物组合物中。
[0012]本专利技术的另一方面涉及上述卤代苯乙炔基取代的苯或杂环在制备治疗和/或预防癌症药物中的应用，例如在制备抑制癌细胞生长和/或抑制哺乳动物(例如人)的肿瘤生长药物或治疗与过度增殖细胞相关的疾病药物中的应用。在本专利技术的该方面的一个实施方式中，将有效量的一种或多种卤代苯乙炔基取代的苯或杂环、其药用盐和/或药物组合物施用于需要治疗癌症的患者，该有效量足以在患者中治疗/抑制癌细胞生长。
[0013]在本专利技术的该方面的一个实施方式中，将治疗有效量的一种或多种卤代苯乙炔基取代的苯和杂环、其药用盐和/或药物组合物施用于患有结直肠癌的患者。在另一个实施方式中，将治疗有效量的一种或多种带有连接到苯上的含氮杂环的卤代苯乙炔基取代的苯和一种或多种卤代含氮苯乙炔基取代的杂环、其药用盐和/或其药物组合物施用于患有肝癌或前列腺癌的患者。
[0014]从以下详细描述，本专利技术的其他优点对本领域技术人员来说将变得显而易见，其中通过仅说明完成本专利技术所考虑的最佳模式仅示出和描述了本专利技术的优选实施方式。如将认识到的，本专利技术能够具有其他和不同的实施方式，并且其若干细节能够在各种明显的方面进行修改，所有这些都不脱离本专利技术。因此，附图和说明书本质上被认为是说明性的，而
不是限制性的。
附图说明
[0015]图1显示2,6
‑
二氟
‑4’‑
(N,N
‑
二甲氨基)二苯乙烯(图中标“1”)和2,6
‑
二氟苯基
‑4’‑
(N,N
‑
二甲氨基)苯基乙炔(图中标“2”)的结构式。图1还说明了杂环取代的苯乙炔基苯(图中标“4”)和苯乙炔基取代的杂环(图中标“5”)和(图中标“7”)的合成过程。图中a表示：杂环取代的苯基碘，iPr2EtN，Pd(PPh3)4，CuI，H2O，80℃；b表示：杂芳基碘，iPr2EtN，Pd(PPh3)4，CuI，H2O，80℃；c表示：氯取代的杂芳基碘，iPr2EtN，Pd(PPh3)4，CuI，H2O，75℃，然后是单烷基胺或二烷基胺，THF，130℃，2
‑
3h，压力管；d表示：氟化杂芳基碘，iPr2EtN，Pd(PPh3)4，CuI，H2O，80℃。
[0016]图2A是显示4
‑
((2,6
‑
二氟苯基)乙炔基)
‑
N,N
‑
二甲基苯胺(图中以“2”表示)，4
‑
((2,6
‑
二氟苯基)乙炔基)
‑
N,N
‑
二甲基异喹啉
‑1‑
胺(图中以“5nn”表示)和4
‑
((2,6
‑
二氟苯基)乙炔基)
‑
N
‑
甲基异喹啉
‑1‑
胺(图中以“5oo”表示)对300nM浓度的LS174T细胞中cyclin D1和p21
Wif1/Cip1
表达的影响的蛋白质印迹。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苯乙炔基取代苯和杂环，其特征在于，所述苯乙炔基取代苯和杂环为6
‑
((2,6
‑
二氟苯基)乙炔基)
‑
N,N
‑
二甲基喹啉
‑4‑
胺，结构式如式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：2.一种药物组合物，所述药物组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：肯塔基大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：