葡萄糖雷公藤甲素缀合物及其用途制造技术

癌症治疗的主要障碍是肿瘤微环境所特有的在低氧下诱导的化学抗性。雷公藤甲素，一种有效的真核转录抑制剂，具有有效的抗肿瘤活性。然而，其临床潜力一直受到毒性和水溶解度的限制。为了解决雷公藤甲素的这些局限性，本公开内容设计并合成了葡萄糖

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】葡萄糖雷公藤甲素缀合物及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)要求于2020年3月2日提交的美国临时申请第62/984,181号的优先权的权益，该美国临时申请的全部内容通过引用以其整体并入。
[0003]专利技术背景
[0004]政府支持
[0005]本专利技术是根据由美国国立卫生研究院(National Institute of Health)授予的GM008763、TR001079和CA006973在政府支持下完成的。政府在本专利技术中具有某些权利。
[0006]本公开内容的领域
[0007]本专利技术总体上涉及小分子，并且更具体地涉及小分子用于癌症治疗的用途。
[0008]背景信息
[0009]尽管真核转录抑制剂在细胞增殖和存活中具有基础作用，但与翻译抑制剂相比，存在少得多的真核转录抑制剂。雷公藤甲素(Triptolide)((1S,2S,4S,5S,7R,8R,9S,11S,13S)
‑8‑
羟基
‑1‑
甲基
‑7‑
丙
‑2‑
基
‑
3,6,10,16
‑
四氧杂七环[11.7.0.02,4.02,9.05,7.09,11.014,18]二十
‑
14(18)
‑
烯
‑
17
‑
酮)，一种来自传统中国药用植物雷公藤(Thunder God Vine)(也被称为雷公藤(Lei Gong Teng))的活性成分，已成为由RNA聚合酶II(RNAPII)介导的少数特异性真核转录抑制剂中的一种。以其有效的免疫抑制活性和抗炎活性而闻名，具有富集的雷公藤甲素的雷公藤的提取物几个世纪以来一直被用作用于治疗各种各样的自身免疫性紊乱的强有力的免疫抑制剂。雷公藤甲素在迄今为止测试的几乎所有癌细胞系中也呈现出有效的抗增殖活性。构成雷公藤甲素的抗增殖活性的基础的分子机制已经被研究持续数十年。尽管许多认定的雷公藤甲素结合蛋白已经被报告，但大多数不能解释其抗增殖活性和促凋亡活性。一般转录因子TFIIH的XPB亚基作为雷公藤甲素的生理靶标的鉴定和验证为雷公藤甲素的广泛抗癌活性提供了合理的分子解释。
[0010]雷公藤甲素与XPB的活性位点中的Cys342形成共价加合物，导致抑制XPB的DNA依赖性ATP酶活性，有效地阻断通过RNAPII的转录起始。我们已经示出，在XPB基因的单个剩余的等位基因中Cys342到苏氨酸残基的突变产生了可行的、尽管生长缓慢的HEK293T细胞，该HEK293T细胞变得对雷公藤甲素几乎完全抗性。除了Cys342残基之外，XPB及其调控亚基p52两者中的许多其他残基似乎在TFIIH和雷公藤甲素之间的相互作用中起重要作用，因为它们的突变也引起了在表达突变体的细胞系中对雷公藤甲素的抗性，尽管具有不同程度。雷公藤甲素对转录的作用似乎不仅仅由TFIIH的ATP酶活性的抑制引起，因为雷公藤甲素与XPB的结合随后引起RNAPII的催化亚基的降解，加剧了雷公藤甲素对RNAPII介导的转录的抑制作用。最近的工作指示CDK7激酶作为导致由雷公藤甲素诱导的RNAPII的泛素化和蛋白酶体介导的降解的途径的一部分。然而，雷公藤甲素触发RNAPII的RPB1亚基的降解的确切机制仍然有待被完全阐明。因此，雷公藤甲素通过独特的两步机制来抑制真核转录，所述两步机制是抑制XPB以防止RNAPII介导的转录起始，随后降解RNAPII本身。
[0011]概述
[0012]本文公开了具有式(I)的结构的葡萄糖
‑
雷公藤甲素缀合物，或其药学上可接受的
盐或溶剂化物、立体异构体、非对映异构体或对映异构体。
[0013][0014]在一些实施方案中，L可以选自
–
CO(CR1R2)
n
CO
–
、
–
(CR1R2)
n
CO
–
、
–
CO(CR1R2)
n
–
、
–
(CR1R2)
n
SO
–
、
–
(CR1R2)
n
SO2–
、
–
SO(CR1R2)
n
–
、
–
SO2(CR1R2)
n
–
、
–
SO(CR1R2)
n
SO
–
、
–
SO2(CR1R2)
n
SO2–
、、、每个n可以是选自0至6的整数。m可以是选自0至4的整数。每个R1和R2可以独立地选自氢、甲基、乙基和卤素。R3可以选自氢、甲基、乙基、丙基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、烷氧基、叠氮基和卤素。
[0015]本文还公开了具有式(II)的结构的葡萄糖
‑
雷公藤甲素缀合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物、立体异构体、非对映异构体或对映异构体。
[0016][0017]在一些实施方案中，n可以是选自0至10的整数。在一些实施方案中，n可以是3。T&A部分可以是雷公藤甲素或其类似物中的一种。在一些实施方案中，T&A部分可以选自
[0018]以及其药学上可接受的盐或溶剂化物、立体异构体、非对映异构体或对映异构体。
[0019]在一些实施方案中，糖部分可以选自在一些实施方案中，糖部分可以选自
[0020][0020]以及其药学上可接受的盐或溶剂化物、立体异构体、非对映异构体或对映异构体。
[0021]在一些实施方案中，本公开内容中的葡萄糖
‑
雷公藤甲素缀合物是具有以下结构的化合物1：
[0022][0023]还公开了一种药物制剂，其可以包含具有式(I)、式(II)的结构的化合物，或化合物1，以及药学上可接受的载体。
[0024]本文还公开了一种合成葡萄糖
‑
雷公藤甲素缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、立体异构体、非对映异构体或对映异构体的方法。该方法可以包括
[0025][0026](a)使雷公藤甲素与选自4
‑
羟基丁酸、邻苯二甲酸、1,5
‑
戊二酸和琥珀酸的连接体缀合，以形成雷公藤甲素连接体衍生物T1；
[0027][0028](b)使T1与糖中间体T2反应以得到中间体T3，其中
[0029]R1选自由以下组成的组：对甲氧基苄基、1
‑
氯乙酰基保护基团、三乙基甲硅烷基和苄基；并且
[0030]R2是氢或CNHCCl3；以及
[0031][0032](c)将中间体T3脱保护，以获得葡萄糖
‑
雷公藤甲素缀合物T4。
[0033]T3还可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的结构的葡萄糖
‑
雷公藤甲素缀合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物、立体异构体、非对映异构体或对映异构体，其中每个R独立地选自由以下组成的组：氢基团、烷基基团和乙酰基基团；L选自
–
(CR1R2)
n
CO
–
、
–
CO(CR1R2)
n
–
、
–
(CR1R2)
n
SO
–
、
–
(CR1R2)
n
SO2–
、
–
SO(CR1R2)
n
–
、
–
SO2(CR1R2)
n
–
、
–
SO(CR1R2)
n
SO
–
、
–
SO2(CR1R2)
n
SO2–
、每个n是选自0至6的整数；m是选自0至4的整数；并且每个R1和R2独立地选自氢、甲基、乙基和卤素；并且R3选自氢、甲基、乙基、丙基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、烷氧基、叠氮基和卤素。2.根据权利要求1所述的化合物，具有以下结构：3.一种具有式(II)的结构的葡萄糖
‑
雷公藤甲素缀合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物、立体异构体、非对映异构体或对映异构体，其中n是选自0至10的整数；
T&A部分选自T&A部分选自
并且糖部分能够选自
4.根据权利要求3所述的化合物，其中n是3。5.根据权利要求3所述的化合物，其中所述T&A部分是
6.根据权利要求3所述的化合物，其中所述糖部分是7.一种药物制剂，包含根据权利要求1、2或3所述的化合物和药学上可接受的载体。8.一种合成葡萄糖
‑
雷公藤甲素缀合物T4或其药学上可接受的盐或溶剂化物、立体异构体、非对映异构体或对映异构体的方法，所述方法包括：(a)使雷公藤甲素与选自4
‑
羟基丁酸、邻苯二甲酸、1,5
‑
戊二酸和琥珀酸的连接体缀合，以形成雷公藤甲素连接体衍生物T1；(b)使T1与糖中间体T2反应以得到中间...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘钧，伊曼纽尔，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：