一种基于口袋电子密度生成配体的生成方法和生成系统技术方案

本发明专利技术公开了一种基于口袋电子密度生成配体的生成方法和生成系统，其中方法包括：获取目标口袋电子密度；将目标口袋电子密度输入预设的最优配体密度推断模型，生成预测配体电子密度；将预测配体电子密度输入预设的条件生成模型，生成多个相似配体电子密度；利用预设的解析模型解析多个相似配体电子密度生成目标原子信息；根据目标原子信息搭建目标配体分子。本发明专利技术提供的技术方案提高了生成的配体分子与蛋白口袋的之间结合作用的契合度。子与蛋白口袋的之间结合作用的契合度。子与蛋白口袋的之间结合作用的契合度。

【技术实现步骤摘要】
一种基于口袋电子密度生成配体的生成方法和生成系统


[0001]本专利技术涉及药物成分分析
，具体涉及一种基于口袋电子密度生成配体的生成方法和生成系统。

技术介绍

[0002]在药物设计领域，针对特定的靶点蛋白生成与之结合的配体分子，一直是研究的热门，近些年有大量针对smiles结构式，2D图(graph)结构的研究。但这些分子表示方式缺乏空间结构信息，尤其当进行靶向药物(靶向药物是指被赋予了靶向能力的药物或其制剂。其目的是使药物或其载体能瞄准特定的病变部位，并在目标部位蓄积或释放有效成分。)研究时，这些分子表示方式会导致生成的分子大小和形状都很难与靶点相契合。因此，在最近的研究中，结合深度学习，基于3D逻辑云表示的3D分子成为一个新的热点。但是为了区分不同原子和化学性质，在深度学习模型的输入中，现有技术会使用多个通道表示不同元素类型，或使用多个表示化学性质的通道(氢键受体，氢键供体，芳香体系等)，并没有充分的考虑靶点特征。因此，如何在考虑靶点蛋白特征的情况下，准确的生成对应的配体小分子药物，是目前的还未解决的难题。

技术实现思路

[0003]有鉴于此，本专利技术实施方式提供了一种基于口袋电子密度生成配体的生成方法和生成系统，从而提高了生成的配体小分子与口袋结合的契合度。
[0004]根据第一方面，一种基于口袋电子密度生成配体的生成方法，所述方法包括：
[0005]获取目标口袋电子密度；
[0006]将所述目标口袋电子密度输入预设的最优配体密度推断模型，生成预测配体电子密度，所述预设的最优配体密度推断模型基于真实口袋电子密度和真实配体电子密度训练生成；
[0007]将所述预测配体电子密度输入预设的条件生成模型，生成多个相似配体电子密度，所述预设的条件生成模型基于小分子样本训练生成；
[0008]利用预设的解析模型解析所述多个相似配体电子密度生成目标原子信息，所述预设的解析模型基于小分子样本训练生成，所述目标原子信息包括目标原子的原子位置和原子类型；
[0009]根据所述目标原子信息搭建目标配体分子。
[0010]可选地，基于真实口袋电子密度和真实配体电子密度训练生成所述预设的最优配体密度推断模型的步骤，包括：
[0011]获取训练样本，所述训练样本包括所述真实口袋电子密度和所述真实配体电子密度，所述真实配体电子密度为所述真实口袋电子密度的标签；
[0012]将所述训练样本输入生成对抗网络中的生成器，得到第二预测配体电子密度；
[0013]将所述真实配体电子密度与真实口袋电子密度建立连接获得正样本，并将所述第
二预测配体电子密度与真实口袋电子密度建立连接获得负样本；
[0014]标记所述正样本为真，并标记所述负样本为假；
[0015]将所述正样本和所述负样本分别输入所述生成对抗网络中的判别器以得到判别结果，并根据所述判别结果和对应标记之间的误差计算预设损失函数的结果；
[0016]根据所述预设损失函数的结果调整所述生成器的参数和/或所述判别器的参数；
[0017]判断训练次数和/或所述预设损失函数的结果是否满足预设条件；若训练次数和/或所述预设损失函数的结果不满足预设条件，重复从所述获取训练样本，到所述根据所述预设损失函数的结果调整所述生成器的参数和/或所述判别器的参数的步骤，直至训练次数和/或所述预设损失函数的结果满足预设条件；
[0018]将满足预设条件时的生成器作为所述最优配体密度推断模型。
[0019]可选地，所述获取训练样本，包括：
[0020]将所述真实口袋电子密度和对应的所述真实配体电子密度离散化得到离散样本；
[0021]将所述离散样本进行归一化处理和空间变换处理得到所述训练样本。
[0022]可选地，根据所述判别结果和对应标记之间的误差计算预设损失函数的结果，包括：
[0023]基于第二预测配体电子密度的梯度和真实配体电子密度的梯度之间的相似度，计算第一损失函数的结果，所述第一损失函数用于调整生成器的参数；
[0024]基于参考位置的真实配体电子密度和第二预测配体电子密度之间的相似度，计算第二损失函数的结果，所述第二损失函数用于调整生成器的参数，所述参考位置是真实配体电子密度中非共价相互作用所在的位置；
[0025]基于所述判别结果和真实结果的均衡程度，计算第三损失函数的结果，所述第三损失函数用于同时调整判别器和生成器的参数；
[0026]基于第二预测配体电子密度和真实配体电子密度之间的相似度，计算第四损失函数的结果，所述第四损失函数用于调整生成器的参数；
[0027]根据生成器和判别器的类型将所述第一损失函数、第二损失函数、第三损失函数和第四损失函数的结果相加得到所述预设损失函数的结果。
[0028]可选地，基于小分子样本训练生成所述预设的条件生成模型的步骤，包括：
[0029]基于所述小分子样本生成条件训练样本；
[0030]根据所述条件训练样本训练变分自编码器，以对所述条件训练样本的概率分布进行学习；
[0031]将学习结束时的变分自编码器作为所述条件生成模型。
[0032]可选地，所述基于所述小分子样本生成条件训练样本，包括：
[0033]获取所述小分子样本的结构模型；
[0034]统计所述结构模型中的原子坐标；
[0035]将所述原子坐标从实空间转换到频域空间生成结构因子；
[0036]以预设分辨率调整所述结构因子返回实空间，以生成电子密度格点信息，并将所述电子密度格点信息作为所述条件训练样本，所述预设分辨率为预设的频域空间向量分量的求和范围。
[0037]可选地，在所述利用预设的解析模型解析所述多个相似配体电子密度生成目标原
子信息之后，所述方法还包括：
[0038]根据预设化学规则修正所述原子位置和原子类型。
[0039]根据第二方面，一种基于口袋电子密度生成配体的生成系统，所述系统包括：
[0040]信息采集模块，用于获取目标口袋电子密度；
[0041]配体电子密度推断模块，用于将所述目标口袋电子密度输入预设的最优配体密度推断模型，生成预测配体电子密度，所述预设的最优配体密度推断模型基于真实口袋电子密度和真实配体电子密度训练生成；
[0042]配体电子密度扩展模块，用于将所述预测配体电子密度输入预设的条件生成模型，生成多个相似配体电子密度，所述预设的条件生成模型基于小分子样本训练生成；
[0043]原子解析模块，用于利用预设的解析模型解析所述多个相似配体电子密度生成目标原子信息，所述预设的解析模型基于小分子样本训练生成，所述目标原子信息包括目标原子的原子位置和原子类型；
[0044]配体生成模块，用于根据所述目标原子信息搭建目标配体分子。
[0045]根据第三方面，一种电子设备，包括：
[0046]存储器和处理器，所述存储器和所述处理器之间互相通信连接本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于口袋电子密度生成配体的生成方法，其特征在于，所述方法包括：获取目标口袋电子密度；将所述目标口袋电子密度输入预设的最优配体密度推断模型，生成预测配体电子密度，所述预设的最优配体密度推断模型基于真实口袋电子密度和真实配体电子密度训练生成；将所述预测配体电子密度输入预设的条件生成模型，生成多个相似配体电子密度，所述预设的条件生成模型基于小分子样本训练生成；利用预设的解析模型解析所述多个相似配体电子密度生成目标原子信息，所述预设的解析模型基于小分子样本训练生成，所述目标原子信息包括目标原子的原子位置和原子类型；根据所述目标原子信息搭建目标配体分子。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，基于真实口袋电子密度和真实配体电子密度训练生成所述预设的最优配体密度推断模型的步骤，包括：获取训练样本，所述训练样本包括所述真实口袋电子密度和所述真实配体电子密度，所述真实配体电子密度为所述真实口袋电子密度的标签；将所述训练样本输入生成对抗网络中的生成器，得到第二预测配体电子密度；将所述真实配体电子密度与真实口袋电子密度建立连接获得正样本，并将所述第二预测配体电子密度与真实口袋电子密度建立连接获得负样本；标记所述正样本为真，并标记所述负样本为假；将所述正样本和所述负样本分别输入所述生成对抗网络中的判别器以得到判别结果，并根据所述判别结果和对应标记之间的误差计算预设损失函数的结果；根据所述预设损失函数的结果调整所述生成器的参数和/或所述判别器的参数；判断训练次数和/或所述预设损失函数的结果是否满足预设条件；若训练次数和/或所述预设损失函数的结果不满足预设条件，重复从所述获取训练样本，到所述根据所述预设损失函数的结果调整所述生成器的参数和/或所述判别器的参数的步骤，直至训练次数和/或所述预设损失函数的结果满足预设条件；将满足预设条件时的生成器作为所述最优配体密度推断模型。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述获取训练样本，包括：将所述真实口袋电子密度和对应的所述真实配体电子密度离散化得到离散样本；将所述离散样本进行归一化处理和空间变换处理得到所述训练样本。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，根据所述判别结果和对应标记之间的误差计算预设损失函数的结果，包括：基于第二预测配体电子密度的梯度和真实配体电子密度的梯度之间的相似度，计算第一损失函数的结果，所述第一损失函数用于调整生成器的参数；基于参考位置的真实配体电子密度和第二预测配体电子密度之间的相似度，计算第二损失函数的结果，所述第二损失函数用于调整生成器的参数，所述参考位置是真实配体电子密度中非共价相互作用所在的位置；基于所述判别结果和真实...

【专利技术属性】
技术研发人员：王闾威，白蓉，
申请(专利权)人：北京望石智慧科技有限公司，
类型：发明
国别省市：