本发明专利技术提供了GluN2A及包含其的NMDA受体作为靶点在筛选抗抑郁症的药物中的应用。具体地，提供了GluN2A、其结合片段或包含GluN2A的NMDA受体在筛选抗抑郁药物或在制备用于筛选抗抑郁药物的试剂中的用途；以及筛选抗抑郁药物的方法、装置及试剂盒。本发明专利技术可实现快速地、低成本地筛选抗抑郁药物。低成本地筛选抗抑郁药物。
【技术实现步骤摘要】
GluN2A及包含GluN2A的NMDA受体作为靶点在筛选治疗抑郁症的药物中的应用
[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体涉及GluN2A及包含GluN2A的NMDA受体作为靶点在筛选抗抑郁症的药物中的应用。
技术介绍
[0002]抑郁症是一种以情绪低落、兴趣衰退为核心特征的情绪相关疾病。随着现代生活节奏的加快、社会压力的增大，其发病率也在不断增加，据世界卫生组织报导，全球范围内约有3亿抑郁症患者。患者长期情绪低落，思维迟缓，失去对生活的兴趣，严重者失去家庭生活、学习和工作的能力，甚至导致自杀倾向和自杀行为，给家庭和社会带来了严重的损失和负担。因此，对抑郁症发病机制的研究及抗抑郁药物的研发显得尤为重要。
[0003]抑郁症是一种复杂的异源性疾病，其诱因来源于生理、心理、遗传和社会等多个层面。在过去的几十年中，虽然神经科学领域对抑郁发病机制的研究取得了一系列进展，但其确切的发病机制仍然没有得到详细的阐述。诸多的研究和临床实验表明，抑郁症的发病涉及多个方面，包括中枢神经系统内五羟色胺能和去加肾上腺能活动的降低，BDNF表达下降，下丘脑
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垂体
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肾上腺轴活动的异常增加，炎症反应的增加及神经再生和神经可塑性的降低等。
[0004]单胺类学说是之前较为广泛认同的抑郁发生的可能机制，即脑内五羟色胺和去甲肾上腺素等单胺类神经递质水平的降低导致抑郁相关样行为。现在临床使用较多的一线抗抑郁药物也主要是五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)及五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。这两类药物可以缓解大部分抑郁症患者的症状，但仍然存在一些缺陷，起效缓慢、发挥作用通常需要一周左右；SSRI对近三分之患者没有疗效；甚至可能增加患者的自杀倾向。
[0005]因此，本领域急需提供快速的、低成本的抗抑郁药物的筛选方法，以提供更多的抗抑郁药物。
技术实现思路
[0006]本专利技术的一个目的在于提供GluN2A亚型NMDA受体抑制剂作为抗抑郁药物的用途。
[0007]本专利技术的另一个目的在于提供一种快速的、低成本的抗抑郁药物的筛选方法和装置。
[0008]本专利技术第一方面，提供了GluN2A、其结合片段或包含GluN2A的NMDA受体在筛选抗抑郁药物或在制备用于筛选抗抑郁药物的试剂中的用途，其中将是否具有对GluN2A、其结合片段或包含GluN2A的NMDA受体的抑制和/或结合能力作为判断候选药物是否具有抗抑郁活性的筛选标准。
[0009]在另一优选例中，可进一步的以所述候选药物能否提高兴奋性神经元的可兴奋性作为判断候选药物是否具有抗抑郁活性的标准。
[0010]在另一优选例中，所述筛选在体外进行；所述方法是非诊断非治疗的。
[0011]在另一优选例中，所述GluN2A具有SEQ ID No:1(人GluN2A)或与其具有至少80％同一性的氨基酸序列，较佳地，GluN2A具有与SEQ ID No:1具有至少85％、至少90％、或至少95％同一性的氨基酸序列。
[0012]在另一优选例中，所述GluN2A具有SEQ ID No:2(鼠GluN2A)或与其具有至少80％同一性的氨基酸序列，较佳地，GluN2A具有与SEQ ID No:2具有至少85％、至少90％、或至少95％同一性的氨基酸序列。
[0013]在另一优选例中，包含GluN2A的NMDA受体为包含两个GluN1和两个GluN2A亚基的NMDA受体，或者是包含有至少1个GluN2A亚基的NMDA受体。
[0014]在另一优选例中，所述候选药物选自下组：抗体或其结合片段、小分子化合物或其药学上可接受的盐、核酸。
[0015]在另一优选例中，所述抑郁症包括选自下组的表型：情绪低落、思维迟缓、意志活动衰退、有自杀倾向、认知功能损害、躯体症状、或其组合。
[0016]本专利技术第二方面，提供了一种抗抑郁药物的筛选方法，包括步骤：
[0017](i)提供GluN2A、其结合片段和/或包含GluN2A的NMDA受体；
[0018](ii)将候选药物与GluN2A、其结合片段和/或包含GluN2A的NMDA受体接触；和
[0019](iii)测定所述候选化合物对所述GluN2A、其结合片段和/或包含GluN2A的NMDA受体的抑制和/或结合能力，当所述候选药物具有抑制和/或结合所述GluN2A、其结合片段和/或包含GluN2A的NMDA受体的能力时，则所述候选药物可作为抗抑郁的候选药物。
[0020]在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
[0021](iv)检测步骤(iii)中筛选出的候选药物对可兴奋性神经元的影响，当检测到所述候选药物能够诱导出抗抑郁样行为和/或增加所述兴奋性神经元的可兴奋性(intrinsic excitability)时，则所述候选药物可作为抗抑郁症的药物。
[0022]本专利技术第三方面，提供了一种抗抑郁药物的筛选装置，所述装置包括装载有表达有GluN2A亚型NMDA受体的细胞(比如HEK293、CHO或者Hela细胞等)的膜片钳装置，其中，所述装置被配置为检测候选化合物是否可以降低或阻断GluN2A亚型NMDA受体介导的离子通道电流。
[0023]本专利技术第四方面，提供了一种抗抑郁药物的筛选装置，一种筛选抗抑郁药物的套件，包括：
[0024](a)如本专利技术第四方面所述的第一膜片钳装置；和
[0025](b)第二膜片钳装置，所述第二膜片钳装置为装载有动物(如大鼠、小鼠等)脑海马区组织切片或原代培养神经元的膜片钳装置，其中，所述装置被配置为检测候选化合物是否可以提高兴奋性神经元的可兴奋性。
[0026]本专利技术第五方面，提供了一种抗抑郁药物的筛选试剂盒，所述试剂盒包括：
[0027]GluN2A、其结合片段和/或包含GluN2A的NMDA受体，其作为筛选抗抑郁药物的试剂。
[0028]在另一优选例中，所述GluN2A、其结合片段和/或包含GluN2A的NMDA受体作为筛选抗抑郁症的药物的靶点。
[0029]本专利技术第六方面，提供了GluN2A亚型NMDA受体抑制剂在制备抗抑郁症的药物组合
物中的用途。
[0030]在另一优选例中，所述GluN2A亚型NMDA受体抑制剂选自下组：抗体或其结合片段、小分子化合物或其药学上可接受的盐、核酸。
[0031]在另一优选例中，所述GluN2A亚型NMDA受体抑制剂选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
[0032][0033]在另一优选例中，所述GluN2A亚型NMDA受体抑制剂不是MK
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801、氯胺酮。
[0034]在另一优选例中，所述GluN2A亚型NMDA受体抑制剂为其单克隆抗体或多克隆抗体。
[0035]在另一优选例中，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
[0036]本专利技术第七方面，提供了一种治疗抑郁症的方法，包括步骤，将有效量的GluN2A亚型N本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.GluN2A、其结合片段或包含GluN2A的NMDA受体在筛选抗抑郁药物或在制备用于筛选抗抑郁药物的试剂中的用途，其中将是否具有对GluN2A、其结合片段或包含GluN2A的NMDA受体的抑制和/或结合能力作为判断候选药物是否具有抗抑郁活性的筛选标准。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述GluN2A具有SEQ ID No:1(人GluN2A)或与其具有至少80％同一性的氨基酸序列，较佳地，GluN2A具有与SEQ ID No:1具有至少85％、至少90％、或至少95％同一性的氨基酸序列。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述GluN2A具有SEQ ID No:2(鼠GluN2A)或与其具有至少80％同一性的氨基酸序列，较佳地，GluN2A具有与SEQ ID No:2具有至少85％、至少90％、或至少95％同一性的氨基酸序列。4.一种抗抑郁药物的筛选方法，其特征在于，包括步骤：(i)提供GluN2A、其结合片段和/或包含GluN2A的NMDA受体；(ii)将候选药物与GluN2A、其结合片段和/或包含GluN2A的NMDA受体接触；和(iii)测定所述候选化合物对所述GluN2A、其结合片段和/或包含GluN2A的NMDA受体的抑制和/或结合能力，当所述候选药物具有抑制和/或结合所述GluN2A、其结合片段和/或包含GluN2A的NMDA受体的能力时，则所述候选药物可作为抗抑郁的候选药物。5...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈椰林，苏桐慧，卢毅，付朝颖，耿泱，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：
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