一种KGP94的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种KGP94的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明专利技术从普通的3

【技术实现步骤摘要】
一种KGP94的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，特别涉及一种KGP94的制备方法。

技术介绍

[0002]KGP94是一种选择性、高活性((IC
50
＝131.4μM)、低毒性((GI
50
＝26.9μM))的组织蛋白酶小分子抑制剂，属于取代苯甲酮缩氨基硫脲类化合物。KGP94针对转移性癌症的治疗，目前正处于临床前研究且备受关注。
[0003]目前，已报道的KGP94的合成方法主要有两种。第一种方法的合成路线如下：
[0004][0005]第二种方法在第一种方法的基础上，做出了改进，合成路线如下：
[0006][0007]已报到的这两种方法均以交叉偶联反应为关键步骤，经氧化、缩合、去保护，最终得到目标物，但都存在着合成路线较长、总收率低的缺陷。

技术实现思路

[0008]有鉴于此，本专利技术目的在于提供一种KGP94的制备方法。本专利技术提供的制备方法合成路线短，总收率高。
[0009]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0010]本专利技术提供了一种KGP94的制备方法，包括以下步骤：
[0011](1)在碳酸钾催化下，3
‑
溴苯甲酰氯与N,O
‑
二甲基羟胺盐酸盐进行亲核取代反应，得到具有式1所示结构的酰胺化合物：
[0012][0013](2)3
‑
甲氧基苯基溴化镁与具有式1所示结构的酰胺化合物进行偶联反应，得到3
‑
溴
‑
3'
‑
甲氧基
‑
二苯甲酮；
[0014](3)3
‑
溴
‑
3'
‑
甲氧基
‑
二苯甲酮进行第一路线或第二路线，得到KGP94；
[0015]所述第一路线包括：与氨基硫脲、对甲苯磺酸进行第一缩合反应，得到具有式2所示结构的化合物：
[0016][0017]具有式2所示结构的化合物与三溴化硼进行第一去甲基化反应，得到KGP94；
[0018]所述第二路线包括：3
‑
溴
‑
3'
‑
甲氧基
‑
二苯甲酮与三溴化硼进行第二去甲基化反应，得到3
‑
溴
‑
3'
‑
羟基
‑
二苯甲酮；
[0019]3‑
溴
‑
3'
‑
羟基
‑
二苯甲酮与氨基硫脲、对甲苯磺酸进行第二缩合反应，得到KGP94。
[0020]优选的，所述步骤(1)中，所述3
‑
溴苯甲酰氯与N,O
‑
二甲基羟胺盐酸盐、碳酸钾的摩尔比为1:1.5:2.5。
[0021]优选的，所述亲核取代反应的温度为0～30℃，时间为5～7h。
[0022]优选的，所述步骤(2)中，所述3
‑
甲氧基苯基溴化镁与具有式1所示结构的酰胺化合物的摩尔比为1.5～2.5：1。
[0023]优选的，所述偶联反应的温度为0～30℃，时间为5～7h。
[0024]优选的，所述第一路线中，3
‑
溴
‑
3'
‑
甲氧基
‑
二苯甲酮与氨基硫脲、对甲苯磺酸的摩尔比为1:(3～3.5):1；
[0025]所述第一缩合反应的温度为75～85℃，时间为20～24h。
[0026]优选的，所述第一路线中，具有式2所示结构的化合物与三溴化硼的摩尔比为(0.8
～1.2):0.6；
[0027]所述第一去甲基化反应的温度为0～30℃，时间为5～7h。
[0028]优选的，所述第二路线中，3
‑
溴
‑
3'
‑
甲氧基
‑
二苯甲酮与三溴化硼的摩尔比为1:0.3～0.5；
[0029]所述第二去甲基化反应的温度为0～30℃，时间为5～7h。
[0030]优选的，所述第二路线中，3
‑
溴
‑
3'
‑
羟基
‑
二苯甲酮与氨基硫脲、对甲苯磺酸的摩尔比为1:(3～4):(1～1.2)；
[0031]所述第二缩合反应的温度为75～85℃，时间为18～24h。
[0032]本专利技术提供了一种KGP94的制备方法，包括以下步骤：(1)在碳酸钾催化下，3
‑
溴苯甲酰氯与N，O
‑
二甲基羟胺盐酸盐进行亲核取代反应，得到具有式1所示结构的酰胺化合物：(2)3
‑
甲氧基苯基溴化镁与具有式1所示结构的酰胺化合物进行偶联反应，得到3
‑
溴
‑
3'
‑
甲氧基
‑
二苯甲酮；(3)3
‑
溴
‑
3'
‑
甲氧基
‑
二苯甲酮进行第一路线或第二路线，得到KGP94；所述第一路线包括：与氨基硫脲、对甲苯磺酸进行第一缩合反应，得到具有式2所示结构的化合物：具有式2所示结构的化合物与三溴化硼进行第一去甲基化反应，得到KGP94；所述第二路线包括：3
‑
溴
‑
3'
‑
甲氧基
‑
二苯甲酮与三溴化硼进行第二去甲基化反应，得到3
‑
溴
‑
3'
‑
羟基
‑
二苯甲酮；3
‑
溴
‑
3'
‑
羟基
‑
二苯甲酮与氨基硫脲、对甲苯磺酸进行第二缩合反应，得到KGP94。本专利技术从普通的3
‑
溴苯甲酰氯出发，采用Weinreb酰胺法制备具有式1所示结构的酰胺化合物，再利用格式试剂3
‑
甲氧基苯基溴化镁与具有式1所示结构的酰胺化合物进行偶联，得到3
‑
溴
‑
3'
‑
甲氧基
‑
二苯甲酮。在本专利技术中，3
‑
溴
‑
3'
‑
甲氧基
‑
二苯甲酮为中间原料，采用先去甲基化后缩合、或者先缩合后去甲基化的方式得到KGP94。本专利技术提供的方法合成路线短，总收率高，实施例结果表明，本专利技术提供的方法总收率为80％或89％。
附图说明
[0033]图1为KGP94的合成路线图。
具体实施方式
[0034]本专利技术提供了一种KGP94的制备方法，包括以下步骤：
[0035](1)在碳酸钾催化下，3
‑
溴苯甲酰氯与N，O
‑
二甲基羟胺盐酸盐进行亲核取代反应，得到本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种KGP94的制备方法，包括以下步骤：(1)在碳酸钾催化下，3
‑
溴苯甲酰氯与N,O
‑
二甲基羟胺盐酸盐进行亲核取代反应，得到具有式1所示结构的酰胺化合物：(2)3
‑
甲氧基苯基溴化镁与具有式1所示结构的酰胺化合物进行偶联反应，得到3
‑
溴
‑
3'
‑
甲氧基
‑
二苯甲酮；(3)3
‑
溴
‑
3'
‑
甲氧基
‑
二苯甲酮进行第一路线或第二路线，得到KGP94；所述第一路线包括：与氨基硫脲、对甲苯磺酸进行第一缩合反应，得到具有式2所示结构的化合物：具有式2所示结构的化合物与三溴化硼进行第一去甲基化反应，得到KGP94；所述第二路线包括：3
‑
溴
‑
3'
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甲氧基
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二苯甲酮与三溴化硼进行第二去甲基化反应，得到3
‑
溴
‑
3'
‑
羟基
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二苯甲酮；3
‑
溴
‑
3'
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羟基
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二苯甲酮与氨基硫脲、对甲苯磺酸进行第二缩合反应，得到KGP94。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述3
‑
溴苯甲酰氯与N,O
‑
二甲基羟胺盐酸盐、碳酸钾的摩尔比为1:(1～2):...

【专利技术属性】
技术研发人员：左之利，张树群，穆尼基肖尔，汪亮亮，赵勤实，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：