用于癌症免疫疗法的受体选择性类视黄醇和rexinoid化合物和免疫调节剂制造技术

本文公开了治疗癌症的方法，其包括施用至少一种免疫检查点抑制剂和至少一种视黄酸受体或类视黄醇X受体活性剂。体或类视黄醇X受体活性剂。体或类视黄醇X受体活性剂。

【技术实现步骤摘要】
用于癌症免疫疗法的受体选择性类视黄醇和rexinoid化合物和免疫调节剂

技术介绍

[0001]免疫监视系统为宿主提供针对外来抗原的防御，但也限制针对自身抗原的活性，从而预防自身免疫疾病。细胞表面免疫检查点分子是免疫应答的内源调节剂，其通过启用共抑制信号传导途径来限制自身免疫。免疫检查点途径在肿瘤生长中是重要的，其导致T细胞损耗并且允许肿瘤逃避免疫监视并使得肿瘤生长得以不受控制。可以设计诸如单克隆抗体(mAb)的分子以靶向免疫检查点，并且此类分子可以拮抗共抑制性免疫途径，恢复免疫监视并产生抗肿瘤免疫应答。
[0002]此外，免疫疗法的完全抗肿瘤作用仅在它们与其他化合物组合使用时才能够得到，所述化合物能够通过调节免疫途径克服发展到免疫疗法的抗性。

技术实现思路

[0003]本申请公开了用于增强免疫检查点靶向治疗的化合物。作用于视黄酸受体(RAR)和类视黄醇X受体(RXR)的化合物增强免疫检查点靶向剂的活性。
[0004]因此，本申请提供了治疗癌症的方法，所述方法包括施用至少一种免疫检查点抑制剂和至少一种类视黄醇活性剂或rexinoid活性剂(统称为RAR/RXR活性剂)。
[0005]本申请还提供了至少一种RXR和/或RAR活性剂和至少一种免疫检查点抑制剂在治疗疾病中的用途。
[0006]在一些实施方式中，类视黄醇活性剂是视黄酸受体(RAR)活性剂。在一些实施方式中，rexinoid活性剂是类视黄醇X受体(RXR)活性剂。在一些实施方式中，使用两种RAR/RXR活性剂；它们可以是两种RAR活性剂，两种RXR活性剂，或一种RAR活性剂和一种RXR活性剂。在一些实施方式中，所述RAR/RXR活性剂充当其受体的激动剂，而在其他实施方式中，所述RAR/RXR活性剂充当其受体的拮抗剂。在利用多种RAR/RXR活性剂的一些实施方式中，多种RAR/RXR活性剂分开配制和施用。在这些实施方式的一些方面，所述RAR/RXR活性剂分开施用，但在相同的治疗期施用。在这些实施方式的其他方面，RAR/RXR活性剂在不同的治疗期中施用。在其他实施方式中，多种RAR/RXR活性剂分开配制，但共同施用(即，在相同的治疗期施用)。在其他实施方式中，多种RAR/RXR活性剂一起配制成单一的常用药物。在许多实施方式中，免疫检查点抑制剂是抗体或其他多肽分子。最典型地，这种分子是胃肠外给药的。相反，RAR/RXR活性剂是可以口服给药的小分子，例如丸剂或胶囊剂等。因此，RAR/RXR活性剂和免疫检查点抑制剂可以按照独立的时间表施用。
[0007]在一些实施方式中，所述免疫检查点抑制剂与CTLA
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4、PD
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1、TIM
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3、LAG
‑
3、PD
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L1配体、B7
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H3、B7
‑
H4、BTLA、ICOS或OX40种的至少一种相互作用。在一些实施方式中，所述免疫检查点抑制剂是CTLA
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4、PD
‑
1、TIM
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3、LAG
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3、PD
‑
L1配体、B7
‑
H3、B7
‑
H4、BTLA、ICOS或OX40中的至少一种的特异性抗体。
[0008]在一些实施方式中，所述类视黄醇活性剂是RARα拮抗剂。在一些实施方式中，所述RARα拮抗剂是通式(I)的化合物：
[0009][0010]其中R1、R2、R3和R6各自独立地为H或C1‑6烷基；R4和R5各自独立地为H或F；Ar为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或萘基；X为C(CH3)2、O、S、或NR7，其中R7为H或C1‑6烷基；X1为H或卤素例如F、Cl或B；R8为H或OH。
[0011]在一些实施方式中，所述RARα拮抗剂是AGN194301、AGN193491、AGN193618、AGN194202或AGN194574。
[0012]在一些实施方式中，所述RARα拮抗剂是通式(II)的化合物：
[0013][0014]其中，R1和R2各自独立地为C1‑6烷基；X为O、S或CH2；Y为O、S、CH2、或NR3，其中R3为C1‑6烷基；Z为Cl或Br；W为H或OH；U各自独立地为H或F。
[0015]在一些实施方式，所述RARα拮抗剂为：
[0016][0017]在一些实施方式中，所述RARα拮抗剂是通式(III)的化合物：
[0018][0019]其中，R1和R2各自独立地为H或C1‑6烷基；R3为H或F；Ar为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或萘基；X为O、S、N或CH2；W为H或OH；Z为Cl或Br。
[0020]在一些实施方式中，所述RARα拮抗剂为：
[0021][0022]在一些实施方式中，所述RARα拮抗剂为BMS185411、BMS614、Ro41
‑
5253或Ro46
‑
5471。
[0023]在一些实施方式中，所述类视黄醇活性剂为RAR激动剂。在一些实施方式中，所述RAR激动剂为：
[0024][0025]在一些实施方式中，所述RAR激动剂是通式(IV)的RARγ选择性激动剂：
[0026][0027]其中，R1和R2各自独立地为H或C1‑6烷基；R3为H或F；以及X为O、S、CH2、C(R4)2或NR5，其中R4和R5各自独立地为H或C1‑6烷基。
[0028]在一些实施方式中，所述RAR激动剂是选自CD437、CD2325、CD666、LY2813631和BMS961的RARγ选择性激动剂。
[0029]在一些实施方式中，所述类视黄醇活性剂是RXR拮抗剂。在一些实施方式中，所述
RXR拮抗剂是：
[0030][0031]在一些实施方式中，所述RXR拮抗剂是AGN195393或LGN100849。
[0032]在一些实施方式中，所述用途或方法包括另外施用至少一种癌症化疗剂。
[0033]在一些实施方式中，所述用途或方法包括施用至少两种类视黄醇活性剂。在一些实施方式中，所述两种类视黄醇活性剂是RARα拮抗剂和RARγ激动动。
附图说明
[0034]图1A
‑
C显示RAR受体特异性激动剂调节FoxP3、α4β7和CCR9表达。将纯化的CD4
+
CD25
‑
FoxP3
‑
细胞在具有指定浓度的每种RAR激动剂的培养基中培养，并通过流式细胞术分析总CD4T细胞中的FoxP3(图1A)、α4β7(图1B)和CCR9(图1C)的表达。FoxP3结果代表3次独立实验。CCR9和α4β7结果代表多个实验。
[0035]图2显示化合物5183使用反式激活测定法激活RARα、RARβ和RARγ的转录的程度。
[0036]图3A
‑
B显示RXR特异性激动剂IRX4204促进FoxP本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，包括至少一种免疫检查点抑制剂和至少一种类视黄醇活性剂，其中所述类视黄醇活性剂为RARγ激动剂或RARα拮抗剂，所述免疫检查点抑制剂是CTLA
‑
4、PD
‑
1、TIM
‑
3、LAG
‑
3、PD
‑
L1、B7
‑
H3、B7
‑
H4、BTLA的抑制剂，或是ICOS或OX40激动剂。2.权利要求1所述的药物组合物，其中所述类视黄醇活性剂是RARγ激动剂。3.权利要求1所述的药物组合物，其中所述的类视黄醇活性剂是RARα拮抗剂。4.权利要求1
‑
3中任一项所述的药物组合物，进一步包括使用第二种类视黄醇活性剂，其中所述第二种类视黄醇活性剂是RAR活性剂，且其中RAR活性剂是RARα拮抗剂。5.权利要求1
‑
3中任一项所述的药物组合物，进一步包括使用rexinoid活性剂，其中所述rexinoid活性剂是类视黄醇X受体(RXR)活性剂，且其中所述RXR活性剂是RXR激动剂。6.权利要求1
‑
3中任一项所述的药物组合物，所述免疫检查点抑制剂是PD
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1的抗体。7.权利要求1
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6中任一项所述的药物组合物，进一步包括使用第二种免疫检查点抑制剂，其中所述第二种免疫检查点抑制剂是CTLA
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4、PD
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1、TIM
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3、LAG
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3、PD
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L1、B7
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H3、B7
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H4、BTLA中至少一种的抑制剂，或是ICOS或OX40激动剂。8.权利要求7所述的药物组合物，其中所述第二种免疫检查点抑制剂是CTLA
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4、TIM
‑
3、LAG
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3、PD
‑
L1、B7
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H3、B7
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H4、BTLA、ICOS或OX40中的至少一种的特异性抗体。9.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗山赛，
申请(专利权)人：IO治疗公司，
类型：发明
国别省市：