【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】蛋白酶活化的T细胞双特异性抗体
[0001]本专利技术总体上涉及新型蛋白酶可活化的抗原结合分子,其包含可逆地掩蔽分子的抗原结合的抗独特型结合部分。具体而言,本专利技术涉及具有抗独特型结合部分的T细胞结合分子,该抗独特型结合部分掩蔽CD3结合部分直到被蛋白酶切割。这使得CD3结合部分无法接近或“被掩蔽”,直到它靠近靶组织,例如肿瘤,例如肿瘤浸润性T细胞。此外,本专利技术涉及编码此类蛋白酶活化的T细胞结合分子和独特型特异性多肽的多核苷酸,以及包含此类多核苷酸的载体和宿主细胞。本专利技术进一步涉及用于生产本专利技术的蛋白酶活化的T细胞结合分子的方法,以及将其用于例如治疗疾病的方法。
技术介绍
[0002]在各种临床环境中,经常希望选择性破坏单个靶细胞或特定靶细胞类型。例如,癌症疗法的主要目标是特异性破坏肿瘤细胞,同时保持健康细胞和组织完好无损。
[0003]实现这一目标的一个有吸引力的方法是通过诱导针对肿瘤的免疫应答,使免疫效应细胞如自然杀伤(NK)细胞或细胞毒性T淋巴细胞(CTL)攻击和破坏肿瘤细胞。在这方面,近年来,设计成用一个“臂”与靶细胞上的表面抗原结合,并用第二个“臂”与T细胞受体(TCR)复合物的活化的、不变的组分结合的双特异性抗体,已引起人们的关注。这种抗体与其两个靶标的同时结合将迫使靶细胞和T细胞之间发生暂时的相互作用,导致活化任何细胞毒性T细胞,并且随后裂解靶细胞。因此,免疫应答被重定向到靶细胞,并且不依赖于靶细胞的肽抗原呈递或T细胞的特异性,这与CTL的正常MHC限制性活化有关。
[00 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种蛋白酶可活化的T细胞活化双特异性分子,其包含(a)能够与CD3结合的第一抗原结合部分,其中所述第一抗原结合部分包含(i)重链可变区(VH),其包含SEQ ID NO:2的重链互补决定区(HCDR)1、SEQ ID NO:4的HCDR 2和SEQ ID NO:10的HCDR 3,以及(ii)轻链可变区(VL),其包含SEQ ID NO:20的轻链互补决定区(LCDR)1、SEQ ID NO:21的LCDR 2和SEQ ID NO:22的LCDR 3;(b)能够与靶细胞抗原结合的第二抗原结合部分;以及(c)通过蛋白酶可切割的接头共价连接至T细胞双特异性结合分子的掩蔽部分,其中所述掩蔽部分能够与所述第一抗原结合部分的独特型结合,从而可逆地隐蔽所述第一抗原结合部分。2.根据权利要求1所述的蛋白酶可活化的T细胞活化双特异性分子,其中所述VH包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列至少约95%、96%、97%、98%、99%或100%相同的氨基酸序列,和/或所述VL包含与SEQ ID NO:23的氨基酸序列至少约95%、96%、97%、98%、99%或100%相同的氨基酸序列。3.根据权利要求1或2所述的蛋白酶可活化的T细胞活化双特异性分子,其中所述掩蔽部分共价连接至所述第一抗原结合部分并且可逆地隐蔽所述第一抗原结合部分。4.根据权利要求1至3中任一项所述的蛋白酶可活化的T细胞活化双特异性分子,其中所述掩蔽部分共价连接至所述第一抗原结合部分的所述重链可变区。5.根据权利要求1至4中任一项所述的蛋白酶可活化的T细胞活化双特异性分子,其中所述掩蔽部分为scFv。6.根据权利要求1至5中任一项所述的蛋白酶可活化的T细胞活化双特异性分子,其中所述第二抗原结合部分为交叉Fab分子,其中Fab轻链和Fab重链的可变区或恒定区被交换。7.根据权利要求1至6中任一项所述的蛋白酶可活化的T细胞活化双特异性分子,其中所述第一抗原结合部分为常规Fab分子。8.根据权利要求1至7中任一项所述的蛋白酶可活化的T细胞活化双特异性分子,其包含不超过一个能够与CD3结合的抗原结合部分。9.根据权利要求1至8中任一项所述的蛋白酶可活化的T细胞活化双特异性分子,其包含第三抗原结合部分,所述第三抗原结合部分为能够与靶细胞抗原结合的Fab分子。10.根据权利要求9所述的蛋白酶可活化的T细胞活化双特异性分子,其中所述第三抗原结合部分与所述第二抗原结合部分相同。11.根据权利要求1至10中任一项所述的蛋白酶可活化的T细胞活化双特异性分子,其中所述第二抗原结合部分能够与选自由FolR1和TYRP1组成的组的靶细胞抗原结合。12.根据权利要求1至11中任一项所述的蛋白酶可活化的T细胞活化双特异性分子,其中所述第一抗原结合部分与所述第二抗原结合部分彼此融合,任选地经由肽接头融合。13.根据权利要求1至12中任一项所述的蛋白酶可活化的T细胞活化双特异性分子,其中所述第二抗原结合部分在Fab重链的C末端融合至所述第一抗原结合部分的Fab重链的N末端。14.根据权利要求1至13中任一项所述的蛋白酶可活化的T细胞活化双特异性分子,其中所述第一抗原结合部分在Fab重链的C末端融合至所述第二抗原结合部分的Fab重链的N
末端。15.根据权利要求1至14中任一项所述的蛋白酶可活化的T细胞活化双特异性分子,其另外地包含由能够稳定缔和的第一亚基和第二亚基所构成的Fc结构域。16.根据权利要求15所述的蛋白酶可活化的T细胞活化双特异性分子,其中所述Fc结构域为IgG,具体地为IgG1 Fc结构域或IgG4 Fc结构域。17.根据权利要求15或16所述的蛋白酶可活化的T细胞活化双特异性分子,其中所述Fc结构域与天然IgG1 Fc结构域相比,表现出对Fc受体的降低的结合亲和力和/或降低的效应子功能。18.根据权利要求1至17中任一项所述的蛋白酶可活化的T细胞活化双特异性分子,其中所述掩蔽部分包含重链可变区,所述重链可变区包含:(a)DYSMN(SEQ ID NO:58)的重链互补决定区(CDR H)1氨基酸序列;(b)CDR H2氨基酸序列,其选自由WINTETGEPRYTDDFKG(SEQ ID NO:59)、WINTETGEPRYTDDFTG(SEQ ID NO:84)和WINTETGEPRYTQGFKG(SEQ ID NO:86)组成的组;(c)EGDYDVFDY(SEQ ID NO:60)的CDR H3氨基酸序列;以及轻链可变区,所述轻链可变区包含:(d)轻链(CDR L)1氨基酸序列,其选自由RASKSVSTSSYSYMH(SEQ ID NO:62)和KSSKSVSTSSYSYMH(SEQ ID NO:82)组成的组;(e)YVSYLES(SEQ ID NO:63)的CDR L2氨基酸序列;和(f)CDR L3氨基酸序列,其选自由QHSREFPYT(SEQ ID NO:64)和QQSREFPYT(SEQ ID NO:88)组成的组。19.根据权利要求1至17中任一项所述的蛋白酶可活化的T细胞活化双特异性分子,其中所述掩蔽部分包含重链可变区,所述重链可变区包含:(a)DYSMN(SEQ ID NO:58)的重链互补决定区(CDR H)1氨基酸序列;(b)WINTETGEPRYTDDFKG(SEQ ID NO:59)的CDR H2氨基酸序列;(c)EGDYDVFDY(SEQ ID NO:60)的CDR H3氨基酸序列;以及轻链可变区,所述轻链可变区包含:(d)RASKSVSTSSYSYMH(SEQ ID NO:62)的轻链(CDR L)1氨基酸序列;(e)YVSYLES(SEQ ID NO:63)的CDR L2氨基酸序列;和(f)QHSREFPYT(SEQ ID NO:64)的CDR L3氨基酸序列。20.根据权利要求1至17中任一项所述的蛋白酶可活化的T细胞活化双特异性分子,其中所述掩蔽部分包含重链可变区,所述重链可变区包含:(a)SYGVS(SEQ ID NO:58)的重链互补决定区(CDR H)1氨基酸序列;(b)IIWGDGSTNYHSALIS(SEQ ID NO:59)的CDR H2氨基酸序列;(c)GITTVVDDYYAMDY(SEQ ID NO:60)的CDR H3氨基酸序列;以及轻链可变区,所述轻链可变区包含:(d)KSSKSVSTSSYSYMH(SEQ ID NO:82)的轻链(CDR L)1氨基酸序列;(e)AATFLAD(SEQ ID NO:63)的CDR L2氨基酸序列;和(f)QHYYSTPYT(SEQ ID NO:64)的CDR L3氨基酸序列。21.根据权利要求1至17中任一项所述的蛋白酶可活化的T细胞活化双特异性分子,其
中所述掩蔽部分包含重链可变区,所述重链可变区包含:(a)SYGVS(SEQ ID NO:58)的重链互补决定区(CDR H)1氨基酸序列;(b)WINTETGEPRYTDDFTG(SEQ ID NO:84)的CDR H2氨基酸序列;(c)GITTVVDDYYAMDY(SEQ ID NO:60)的CDR H3氨基酸序列;以及轻链可变区,所述轻链可变区包含:(d)KSSKSVSTSSYSYMH(SEQ ID NO:82)的轻链(CDR L)1氨基酸序列;(e)AATFLAD(SEQ ID NO:63)的CDR L2氨基酸序列;和(f)QHYYSTPYT(SEQ ID NO:64)的CDR L3氨基酸序列。22.根据权利要求1至17中任一项所述的蛋白酶可活化的T细胞活化双特异性分子,其中所述掩蔽部分包含重链可变区,所述重链可变区包含:(a)SYGVS(SEQ ID NO:58)的重链互补决定区(CDR H)1氨基酸序列;(b)WINTETGEPRYTQGFKG(SEQ ID NO:86)的CDR H2氨基酸序列;(c)GITTVVDDYYAMDY(SEQ ID NO:60)的CDR H3氨基酸序列;以及轻链可变区,所述轻链可变区包含:(d)KSSKSVSTSSYSYMH(SEQ ID NO:82)的轻链(CDR L)1氨基酸序列;(e)AATFLAD(SEQ ID NO:63)的CDR L2氨基酸序列;和(f)QHYYSTPYT(SEQ ID NO:64)的CDR L3氨基酸序列。23.根据权利要求1至22中任一项所述的蛋白酶可活化的T细胞活化双特异性分子,其中所述蛋白酶可切割的接头包含至少一个蛋白酶识别序列。24.根据权利要求1至23中任一项所述的蛋白酶可活化的T细胞活化双特异性分子,其中所述蛋白酶识别序列选自由以下项组成的组:(a)RQARVVNG(SEQ ID NO:100);(b)VHMPLGFLGPGRSRGSFP(SEQ ...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。