双链寡核苷酸、含双链寡核苷酸的组合物与缀合物及制备方法和用途技术

本公开提供了一种双链寡核苷酸，包含正义链和反义链，所述正义链包含由19个修饰或未修饰的核苷酸组成的核苷酸序列I；所述反义链包含核苷酸序列II，所述核苷酸序列II是核苷酸序列A中按照5

【技术实现步骤摘要】
双链寡核苷酸、含双链寡核苷酸的组合物与缀合物及制备方法和用途


[0001]本公开涉及一种具有降低的脱靶效应的双链寡核苷酸和含有该双链寡核苷酸的药物组合物与寡核苷酸缀合物。本公开还涉及这些双链寡核苷酸、药物组合物与寡核苷酸缀合物的制备方法和用途。

技术介绍

[0002]双链寡核苷酸作为药物活性成分已为公众所知。近年来，在双链寡核苷酸成药方面取得了相当程度的进展。
[0003]在双链寡核苷酸的成药研究中，重要的副作用甚至毒性相关的效果之一是脱靶效应。一方面，本领域中一直在努力开发合成同时具有良好的药学活性和低的脱靶效应的双链寡核苷酸，如何获得在这两方面符合需求的双链寡核苷酸在本领域中仍需要进一步深入探索；另一方面，许多临床前药学研究中显示出优异药学活性的双链寡核苷酸由于其脱靶效应产生的毒性而难以用于实际药物研发，因此如何降低双链寡核苷酸的脱靶效应，在本领域中仍然存在重大的实际需求。

技术实现思路

[0004]为了开发一种在具有良好的药学活性的同时，还显示出降低的脱靶效应的双链寡核苷酸，专利技术人发现，在序列特定位置处用替代基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双链寡核苷酸，包含正义链和反义链，所述正义链包含由19个修饰或未修饰的核苷酸组成的核苷酸序列I；所述反义链包含核苷酸序列II，所述核苷酸序列II是核苷酸序列A中按照5
’
端
‑3’
端方向第2
‑
8个核苷酸中的至少一个被替代基团SN替换而形成的核苷酸序列，所述核苷酸序列A由19个修饰或未修饰的核苷酸组成，且所述核苷酸序列A至少部分地与目标基因表达的mRNA中的第一段核苷酸序列反向互补，所述第一段核苷酸序列为目标基因表达的mRNA中的一段长度为19个核苷酸的核苷酸序列；所述核苷酸序列I和所述苷酸序列II至少部分地反向互补形成双链区，所述替代基团SN具有如式(101)所示的结构：其中，表示基团共价连接的位点；n
a
和n
b
各自独立地选自1
‑
3的整数，E
101
为羟基或巯基；L
101
为C1‑
C4直链亚烷基或亚烷基酰基，其中至少一个亚甲基可选地被氧原子、酰亚胺基和磺酰基替换；B
101
为核酸碱基、经取代的核酸碱基或碱基类似物，所述经取代的核酸碱基是指核酸碱基上的一个或多个氢原子被取代基取代，每个所述取代基独立地选自C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基和卤素中的一种，所述碱基类似物选自次黄嘌呤
‑9‑
基、嘌呤
‑9‑
基、2
‑
氨基嘌呤
‑9‑
基、2,4
‑
二氟
‑5‑
甲基苯基、5
‑
硝基吲哚
‑1‑
基、3
‑
硝基吡咯
‑1‑
基、4
‑
氟
‑6‑
甲基苯并咪唑
‑1‑
基和4
‑
甲基苯并咪唑
‑
1基中的一种。2.如权利要求1所述的双链寡核苷酸，其中，所述核苷酸序列II是核苷酸序列A中按照5
’
端
‑3’
端方向第6个、第7个或第8个核苷酸被所述替代基团SN替换而形成的核苷酸序列。3.如权利要求1或2所述的双链寡核苷酸，其中，n
a
和n
b
各自独立地为1或2。4.如权利要求1
‑
3中任意一项所述的双链寡核苷酸，其中，所述替代基团SN中，L
101
为亚乙酰基、亚丙酰基或亚丁酰基，且L
101
中的酰基与式(101)中示出的N原子形成酰胺键连接。5.如权利要求1
‑
4中任意一项所述的双链寡核苷酸，其中，B
101
为核酸碱基A、C、G、U和T中的一种；或者B
101
与核苷酸序列A中被所述替代基团SN替换的核苷酸中的核酸碱基相同。6.如权利要求1
‑
5中任意一项所述的双链寡核苷酸，其中，E
101
为羟基。7.如权利要求1
‑
6中任意一项所述的双链寡核苷酸，其中，所述替代基团SN为式(102)所示的基团：
其中，B
101
为A、C、G或U。8.如权利要求1
‑
7中任意一项所述的双链寡核苷酸，其中，所述核苷酸序列II中，除所述替代基团SN替换的核苷酸序列与所述第一段核苷酸序列中相应位置的核苷酸序列基本上反向互补、实质上反向互补或完全反向互补，所述相应位置是指，所述核苷酸序列II中未被所述替代基团SN替换的核苷酸在所述第一段核苷酸序列中的对应核苷酸位置。9.如权利要求8所述的双链寡核苷酸，其中，所述核苷酸序列II的第2
‑
19位的核苷酸中，未被所述替代基团SN替换的核苷酸与所述第一段核苷酸序列第1
‑
18位中相应位置的核苷酸完全反向互补。10.如权利要求1
‑
9中任意一项所述的双链寡核苷酸，其中，所述核苷酸序列II中，未被所述替代基团SN替换的核苷酸与所述核苷酸序列I中相应位置的核苷酸基本上反向互补、实质上反向互补或者完全反向互补。11.如权利要求10所述的双链寡核苷酸，其中，所述核苷酸序列II中，未被所述替代基团SN替换的核苷酸与所述核苷酸序列I中相应位置的核苷酸完全反向互补，或者按照5'末端到3'末端的方向，所述核苷酸序列II中的第2个核苷酸与按照3'末端到5'末端的方向，所述核苷酸序列I中的第2个核苷酸之间存在碱基错配。12.如权利要求1
‑
11中任意一项所述的双链寡核苷酸，其中，按照5'末端到3'末端的方向，所述核苷酸序列A的第2、6、14、16个核苷酸为2'
‑
氟代修饰的核苷酸。13.如权利要求12所述的双链寡核苷酸，其中，所述核苷酸序列II中的全部核苷酸均为修饰的核苷酸；按照5'末端到3'末端的方向，将所述替代基团SN计为一个核苷酸，所述核苷酸序列II的第2、6、14、16个核苷酸，如果不是所述替代基团SN的话，为2'
‑
氟代修饰的核苷酸，所述核苷酸序列II中的其它核苷酸各自独立地为非氟代修饰的核苷酸的一种。14.如权利要求1
‑
13中任意一项所述的双链寡核苷酸，其中，按照5'末端到3'末端的方向，所述核苷酸序列I的第7
‑
9个核苷酸为2'
‑
氟代修饰的核苷酸。15.如权利要求14所述的双链寡核苷酸，其中，所述核苷酸序列I中的全部核苷酸均为修饰的核苷酸；按照5'末端到3'末端的方向，所述核苷酸序列I的第7
‑
9个核苷酸为2'
‑
氟代修饰的核苷酸，所述核苷酸序列I中的其它核苷酸各自独立地为非氟代修饰的核苷酸的一种。16.如权利要求1
‑
15中任意一项所述的双链寡核苷酸，其中，所述正义链还含有核苷酸序列III，所述反义链还含有核苷酸序列IV，所述核苷酸序列III和所述核苷酸序列IV的长度相等，且分别由1个、2个、3个或4个修饰或未修饰的核苷酸组成，并且所述核苷酸序列IV和所述核苷酸序列III实质上反向互补或完全反向互补，所述核苷酸序列III连接在所述核
苷酸序列I的5'末端，所述核苷酸序列IV连接在所述核苷酸序列II的3'末端，并且所述核苷酸序列IV与第二段核苷酸序列实质上反向互补或完全反向互补，该第二段核苷酸序列是指和目标基因表达的mRNA中与第一段核苷酸序列相邻、且长度与所述核苷酸序列IV相同的核苷酸序列。17.如权利要求16所述的双链寡核苷酸，其中，所述所述核苷酸序列III和所述核苷酸序列IV中的每个核苷酸独立地为非氟代修饰的核苷酸中的一种。18.如权利要求1
‑
17中任意一项所述的双链寡核苷酸，其中，所述反义链进一步包含核苷酸序列V，所述核苷酸序列V由1至3个修饰或未修饰的核苷酸组成，连接...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁子才，杨志伟，张鸿雁，曹力强，李海涛，
申请(专利权)人：北京瑞博开拓医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：