用于从血液中分离血浆的中空纤维膜制造技术

本发明专利技术描述了一种用于从血液中分离血浆的中空纤维膜，其包含血液接触层和支撑层，每层均包含疏水性聚合物、亲水性聚合物和维生素E，以及生产所述中空纤维膜以提供中空纤维膜的方法。所述中空纤维膜的特征在于溶血活性降低，因此所述中空纤维膜可以有利地用于血浆置换法。换法。换法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于从血液中分离血浆的中空纤维膜


[0001]本专利技术的主题涉及一种用于从血液中分离血浆的中空纤维膜。这种中空纤维膜用于患者的体外血液处理疗法。此外，本专利技术涉及生产这种中空纤维膜的方法。

技术介绍

[0002]中空纤维膜尤其用于体外血液处理的疗法，以从患者的血液中分离血浆并以合适的治疗形式对其进行处理。因此，这种中空纤维膜也称为质膜。将血浆与血液分离的治疗方法称为血浆置换术。血浆置换术一词代表从血液中提取血浆的医疗程序。
[0003]几种血浆置换方法之间存在区别。在非特异性血浆置换中，将完整的血浆与细胞血液成分分离。从治疗的角度来看，血浆与血液的非特异性分离需要液体平衡，例如在施术期间用血浆扩容剂替代和/或为患者输入新鲜血浆。
[0004]选择性血浆置换用于例如治疗自身免疫性疾病。为此目的使用选择性中空纤维膜，其仅分离血浆中的部分血浆蛋白。用于治疗程序中的多级过滤也应在此提及。在此，可以将血浆首先在第一过滤步骤中从血液中非特异性分离，然后在第二过滤步骤中从分离的血浆中选择性地分离。
[0005]一般来说，血浆一词是指血液的非细胞部分。人血浆由大约90％的水和10％的溶解在其中的物质组成，特别是还胶体地含有血浆蛋白(例如白蛋白、脂蛋白、免疫球蛋白、纤维蛋白原)。由于血浆蛋白的含量，血浆比水更粘稠。血浆粘度主要由高分子蛋白质免疫球蛋白和纤维蛋白原决定。血液体积中的血浆量约为55vol.％，细胞血液成分的量相应约为45vol％。
[0006]在应用血浆置换术中，在体外血液处理过程中从患者取血液，并经由体外血液回路通过中空纤维膜过滤器。通过在中空纤维膜过滤器中在合适的中空纤维膜上过滤而实现血浆分离。血浆通过对流转运(即通过压力差)流经所述中空纤维膜的膜壁而被转运并被分离。为此目的，将血液引入所述中空纤维膜过滤器中并正常流经所述中空纤维膜的内腔。由该装置调节的跨膜压差使血浆透过膜壁转运，从而血液的细胞成分被膜壁保留。
[0007]因此，用于血浆分离的中空纤维膜必须满足特定要求，才能实现此处所述的治疗性血浆分离。所述质膜的孔使得血浆成分即血浆蛋白可以穿过所述膜。特别是，某些类型的治疗需要高分子血浆蛋白例如分子量为约2.7MDa的“低密度脂蛋白”(LDL)也必须能够穿过所述中空纤维膜的膜壁，但是血液细胞由于所述孔的大小而被保留。对于特定的血浆置换程序，可能还需要不是所有血浆的血浆蛋白都可以通过膜壁，而只是一些较低分子量范围的血浆蛋白可以通过膜壁。
[0008]因此，用于从血液中分离血浆的中空纤维膜与已知的用于血液透析的中空纤维膜的孔径不同。在体外血液透析治疗中，特别需要从患者血液中分离出低分子量和中分子量的代谢物。然而，这些用于体外血液处理的中空纤维膜是这样的，即分子量为约66kDa的白蛋白的几乎完全被所述中空纤维膜保留。相反，血浆分离要求膜选择性层的孔径相对于血液中的细胞成分要尽可能大，这样细胞成分从膜转运被排除，而血浆蛋白可以通过所述膜
壁。
[0009]通过中空纤维膜从血液中分离血浆通常伴随着有害的溶血现象。怀疑是中空纤维膜的大孔造成的膜结构以及过滤所需的跨膜压差，对血细胞产生机械作用，导致细胞损伤并且破坏红细胞。从治疗的角度来看，在血浆分离期间发生溶血反应是有问题的。在这种情况下，分离的血浆被血红蛋白和细胞碎片污染，因此在这种情况下分离的血浆不能用于进一步的治疗步骤。
[0010]DE 10 2007 019 051 B3揭示了一种用于从血液中分离血浆的两层中空纤维膜，其是通过从两种纺丝物质共挤出而制成。所述中空纤维膜的特征在于粗网眼的选择性血液接触层和多孔支撑层。
[0011]DE 10 2017 201 630 A1描述了通过挤出纺丝物质而生产用于血液处理的中空纤维膜，其中所述纺丝物质含有一定量的维生素E，所述内部沉淀剂含有一定比例的亲水性聚合物。
[0012]专利技术目的
[0013]鉴于上述问题，本专利技术第一方面是提供了一种用于从血液中分离血浆的中空纤维膜，其表现出降低的溶血活性。
[0014]在第二方面，本专利技术的目的是找到一种生产所述用于血浆分离的中空纤维膜的方法。
[0015]针对基本问题的第三个方面是提供一种用于从血液中分离血浆的无菌中空纤维膜过滤器，其具有如此低的溶血活性，从而可以有利地用于血浆置换术程序中。
[0016]专利技术概述
[0017]在本专利技术的第一方面，所述基本问题通过具有权利要求1的特征的中空纤维膜得以解决。从属权利要求2至9代表有利的实施方案。
[0018]在本专利技术的第二方面，所述基本问题通过具有根据权利要求10的特征的方法得以解决。从属权利要求11至14代表所述方法的有利实施方案。
[0019]在本专利技术的第三方面，所述基本问题通过具有根据权利要求15的特征的无菌中空纤维膜过滤器得以解决。
[0020]专利技术详述
[0021]本专利技术的第一方面涉及用于从血液中分离血浆的中空纤维膜，其包含血液接触层和支撑层，每层均包含疏水性聚合物和亲水性聚合物及维生素E，特别是α
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生育酚或生育三烯酚，其中所述维生素E，特别是α
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生育酚或生育三烯酚基于所述中空纤维膜的总重量以0.005wt.％至0.25wt.％的比例存在，特征在于所述中空纤维膜的白蛋白筛分系数根据DIN EN ISO8637
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3:2018确定为50％至100％，或特征在于所述中空纤维膜的免疫球蛋白M筛分系数根据DIN EN ISO 8637
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3:2018确定为50％至100％，或特征在于所述中空纤维膜的低密度脂蛋白筛分系数根据DIN EN ISO8637
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3:2018确定为80％至100％。
[0022]根据本专利技术的中空纤维膜具有有利地较低的溶血活性，因此优于不含维生素E的可比较的中空纤维膜。此外，根据本专利技术的中空纤维膜还显示出降低的血液凝固趋势及降低甘油三酯浓度的改进性能，因此也优于不含维生素E的可比较的中空纤维膜。甘油三酯优先吸附在亲水性不足的表面上，从而在治疗过程中永久性地劣化所述过滤器的渗透和选择性质。
[0023]假设所述中空纤维膜中维生素E的含量导致聚乙烯吡咯烷酮在膜表面的固定，从而导致在用于从血液中分离血浆的大孔中空纤维膜的改良性质，即其溶血活性降低。在这种情况下，术语“大孔”是指具有对于白蛋白或免疫球蛋白M(IgM)或低密度脂蛋白(LDL)上述筛分系数的中空纤维膜。优选地，血液接触层表面的开口可以具有0.1μm至10μm的宽度，以有效地将血浆与血液分离。在现有技术已知的实施方案中，这些开口非常大，以至于在血浆与血液的分离过程中，血细胞可以透入所述中空纤维膜的膜表面的开口中并由于所述过程相关的跨膜压差导致破裂。如通过扫描电子显微镜所确定的，较少的血细胞透过根据本专利技术的中空纤维膜的膜表面中的开口，从而观察到所述中空纤维膜的溶血活性降低。在有利的实施方案中，所述中空纤维膜中维生素E，特别是α
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于从血液中分离血浆的中空纤维膜，其包含血液接触层和支撑层，每层均包含疏水性聚合物、亲水性聚合物和维生素E，特别是α
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生育酚或生育三烯酚，其中所述维生素E，特别是α
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生育酚或生育三烯酚相对于所述中空纤维膜的总重量以0.005wt.％至0.25wt.％的量存在，其特征在于：所述中空纤维膜具有根据DIN EN ISO 8637
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3:2018确定的白蛋白筛分系数为50％至100％，或特征在于：所述中空纤维膜具有根据DIN EN ISO 8637
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3:2018确定的免疫球蛋白M筛分系数为50％至100％，或特征在于：所述中空纤维膜具有根据DIN EN ISO 8637
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3:2018确定的低密度脂蛋白筛分系数为80％至100％，优选为90％至100％。2.根据权利要求1的中空纤维膜，特征在于所述中空纤维膜由至少两个共挤出层组成，所述至少两个共挤出层的一层形成所述血液接触层，和所述至少两个共挤出层的另一层形成所述支撑层。3.根据权利要求1或2的中空纤维膜，特征在于所述疏水性聚合物包含聚砜或由聚砜组成和/或所述亲水性聚合物包含聚乙烯吡咯烷酮或由聚乙烯吡咯烷酮组成。4.根据前述权利要求任一项的中空纤维膜，特征在于所述聚乙烯吡咯烷酮含量基于所述中空纤维膜的总重量为4wt.％至9wt.％，优选5wt.％至8wt.％，更优选5wt.％至7wt.％。5.根据前述权利要求任一项的中空纤维膜，特征在于所述中空纤维膜具有250至400μm的直径。6.根据前述权利要求任一项的中空纤维膜，特征在于所述中空纤维膜的壁厚为40μm至80μm。7.根据权利要求3至6任一项的中空纤维膜，特征在于通过XPS测量确定的血液接触层在近表面层中的聚乙烯吡咯烷酮含量为30wt.％至60wt.％，优选35wt.％至55wt.％，更优选40wt.％至50wt.％。8.根据权利要求1至7任一项的中空纤维膜，特征在于所述血液接触层形成所述中空纤维膜的内层。9.根据权利要求1至8任一项的中空纤维膜，特征在于所述血液接触层的厚度为1μm至15μm。10.根据权利要求2至9任一项的中空纤维膜的生产方法，所述方法包括以下步骤：提供纺丝物质A，其包含15wt.％至25wt.％的疏水性聚合物、4wt.％至8wt.％的亲水性聚合物、0.2wt.％至2wt.％的极性质子物质和0.001wt.％至0.05wt.％的维生素E，特别是α
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生育酚或生育...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：费森尤斯医疗护理德国有限责任公司，
类型：发明
国别省市：