含有Kelch结构域的7B(KLHDC7B)变体及其用途制造技术

本公开提供了治疗患有听力损失的受试者的方法、鉴定发展出听力损失的风险增加的受试者的方法，以及检测含有Kelch结构域的7B(KLHDC7B)变体核酸分子和变体多肽的方法。(KLHDC7B)变体核酸分子和变体多肽的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有Kelch结构域的7B(KLHDC7B)变体及其用途
[0001]对序列表的引用
[0002]本申请包括作为文本文件以电子方式提交的序列表，所述文本文件命名为18923804002SEQ，于2021年5月1日创建，大小为246千字节。所述序列表以引用的方式并入本文。


[0003]本公开总体上涉及治疗患有听力损失的受试者、鉴定具有增加的发展出听力损失的风险的受试者的方法以及检测KLHDC7B变体核酸分子和变体多肽的方法。

技术介绍

[0004]人的听觉功能障碍是耳科和听力学医学领域中一个持续存在的问题。目前全世界约有3亿人罹患中度至重度听力损失，预计到2015年这一数字将增加到7亿。听觉功能障碍是西方社会老龄化的常见后果。大约17％的美国人患有听力损失，并且其中一半年龄在65岁以下。据预测，到2030年，患有听力损失的美国人的数量将超过7000万。
[0005]听觉功能障碍通常由急性和慢性暴露于巨大声音、耳毒性化学物质和衰老引起。听力障碍可归因于多种原因，包括感染(例如，中耳炎)、遗传易感性、机械性损伤、肿瘤、巨大声音本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用治疗或抑制听力损失的治疗剂治疗受试者的方法，其中所述受试者患有听力损失，所述方法包括以下步骤：通过以下方式确定所述受试者是否具有编码含有Kelch结构域的7B(KLHDC7B)预测的功能丧失多肽的KLHDC7B错义变体核酸分子：从所述受试者获得或已经从所述受试者获得生物样品；以及对所述生物样品进行或已经进行序列分析以确定所述受试者是否具有包含编码所述KLHDC7B预测的功能丧失多肽的所述KLHDC7B错义变体核酸分子的基因型；以及以标准剂量量向作为KLHDC7B参考的受试者施用或继续施用所述治疗或抑制听力损失的治疗剂；以及以等于或大于标准剂量量的量向对于所述KLHDC7B错义变体核酸分子是杂合或纯合的受试者施用或继续施用所述治疗或抑制听力损失的治疗剂；其中具有编码所述KLHDC7B预测的功能丧失多肽的所述KLHDC7B错义变体核酸分子的基因型的存在指示所述受试者发展出听力损失的风险增加。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述KLHDC7B错义变体核酸分子编码KLHDC7B V1145M、KLHDC7B V504M、KLHDC7B V405M、KLHDC7B K822fs、KLHDC7B K181fs、KLHDC7B K82fs、KLHDC7B G943fs、KLHDC7B G302fs或KLHDC7B G203fs。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述KLHDC7B错义变体核酸分子编码KLHDC7B V504M。4.根据权利要求2所述的方法，其中编码所述KLHDC7B预测的功能丧失多肽的所述KLHDC7B错义变体核酸分子是：具有核苷酸序列的基因组核酸分子：所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置3,778的位置处的腺嘌呤；缺少在对应于根据SEQ ID NO:1的位置2,807的位置处的鸟嘌呤；或缺少在对应于根据SEQ ID NO:1的位置3,170的位置处的鸟嘌呤；或具有核苷酸序列的mRNA分子：所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:7的位置3,778的位置处的腺嘌呤，包含在对应于根据SEQ ID NO:8的位置1,644的位置处的腺嘌呤，包含在对应于根据SEQ ID NO:9的位置3,474的位置处的腺嘌呤，包含在对应于根据SEQ ID NO:10的位置1,644的位置处的腺嘌呤，缺少在对应于根据SEQ ID NO:3的位置2,807的位置处的鸟嘌呤，缺少在对应于根据SEQ ID NO:4的位置673的位置处的鸟嘌呤，缺少在对应于根据SEQ ID NO:5的位置2,503的位置处的鸟嘌呤，缺少在对应于根据SEQ ID NO:6的位置673的位置处的鸟嘌呤，缺少在对应于根据SEQ ID NO:3的位置3,170的位置处的鸟嘌呤，缺少在对应于根据SEQ ID NO:4的位置1,036的位置处的鸟嘌呤，缺少在对应于根据SEQ ID NO:5的位置2,866的位置处的鸟嘌呤，或缺少在对应于根据SEQ ID NO:6的位置1,036的位置处的鸟嘌呤；或由mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有核苷酸序列：所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:15的位置3,778的位置处的腺嘌呤，包含在对应于根据SEQ ID NO:16的位置1,644的位置处的腺嘌呤，包含在对应于根据SEQ ID NO:17的位置3,474的位置处的腺嘌呤，包含在对应于根据SEQ ID NO:18的位置1,644的位置处的腺嘌呤，缺少在对应于根据SEQ ID NO:11的位置2,807的位置处的鸟嘌呤，缺少在对应于根据SEQ ID NO:12的位置673的位置处的鸟嘌呤，缺少在对应于根据SEQ ID NO:13的位置2,503的位置处的鸟
嘌呤，缺少在对应于根据SEQ ID NO:14的位置673的位置处的鸟嘌呤，缺少在对应于根据SEQ ID NO:11的位置3,170的位置处的鸟嘌呤，缺少在对应于根据SEQ ID NO:12的位置1,036的位置处的鸟嘌呤，缺少在对应于根据SEQ ID NO:13的位置2,866的位置处的鸟嘌呤，或缺少在对应于根据SEQ ID NO:14的位置1,036的位置处的鸟嘌呤。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括对所述生物样品中的所述KLHDC7B基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述测序部分包含：对应于根据SEQ ID NO:2的位置3,778的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:25的位置2,806
‑
2,807的位置，或其互补物；或对应于根据SEQ ID NO:26的位置3,169
‑
3,170的位置，或其互补物；其中当所述生物样品中的所述KLHDC7B基因组核酸分子的所述测序部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:2的位置3,778的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:25的位置2,806
‑
2,807的位置处的CG二核苷酸或在对应于根据SEQ ID NO:26的位置3,169
‑
3,170的位置处的AG二核苷酸时，则所述生物样品中的所述KLHDC7B基因组核酸分子是编码KLHDC7B预测的功能丧失多肽的KLHDC7B错义变体基因组核酸分子。6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括对所述生物样品中的所述KLHDC7B mRNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述测序部分包含：对应于根据SEQ ID NO:7的位置3,778的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:8的位置1,644的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:9的位置3,474的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:10的位置1,644的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:27的位置2,806
‑
2,807的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:28的位置672
‑
673的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:29的位置2,502
‑
2,503的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:30的位置672
‑
673的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:31的位置3,169
‑
3,170的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:32的位置1,035
‑
1,036的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:33的位置2,865
‑
2,866的位置，或其互补物；或对应于根据SEQ ID NO:34的位置1,035
‑
1,036的位置，或其互补物；其中当所述生物样品中的所述KLHDC7B mRNA分子的所述测序部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的位置3,778的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:8的位置1,644的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:9的位置3,474的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:10的位置1,644的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:27的位置2,806
‑
2,807的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:28的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:29的位置2,502
‑
2,503的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:30的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:31的位置3,169
‑
3,170的位置处的AG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:32的位置1,035
‑
1,036的位置处的AG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:33的位置2,865
‑
2,866的位置处的AG二核苷酸，或在对应于根据SEQ ID NO:34的位置1,035
‑
1,036的位置处的AG二核苷酸时，则所述生物样品中的所述KLHDC7B mRNA分子是编码KLHDC7B预测的功能丧失多肽的KLHDC7B错义变体mRNA分子。7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括对所述生物样品中由所述mRNA分子产生的所述KLHDC7B cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中
ID NO:33的位置2,865
‑
2,866的位置或对应于根据SEQ ID NO:34的位置1,035
‑
1,036的位置；b)将所述引物至少延伸通过所述KLHDC7B mRNA分子的核苷酸序列的对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:7的位置3,778、根据SEQ ID NO:8的位置1,644、根据SEQ ID NO:9的位置3,474、根据SEQ ID NO:10的位置1,644、根据SEQ ID NO:27的位置2,806
‑
2,807、根据SEQ ID NO:28的位置672
‑
673、根据SEQ ID NO:29的位置2,502
‑
2,503、根据SEQ ID NO:30的位置672
‑
673、根据SEQ ID NO:31的位置3,169
‑
3,170、根据SEQ ID NO:32的位置1,035
‑
1,036、根据SEQ ID NO:33的位置2,865
‑
2,866或根据SEQ ID NO:34的位置1,035
‑
1,036；以及c)确定所述引物的延伸产物是否包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的位置3,778的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:8的位置1,644的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:9的位置3,474的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:10的位置1,644的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:27的位置2,806
‑
2,807的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:28的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:29的位置2,502
‑
2,503的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:30的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:31的位置3,169
‑
3,170的位置处的AG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:32的位置1,035
‑
1,036的位置处的AG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:33的位置2,865
‑
2,866的位置处的AG二核苷酸或在对应于根据SEQ ID NO:34的位置1,035
‑
1,036的位置处的AG二核苷酸。10.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：a)将所述生物样品与引物接触，所述引物与所述KLHDC7B cDNA分子的核苷酸序列的一部分杂交，所述部分接近：对应于根据SEQ ID NO:15的位置3,778的位置、对应于根据SEQ ID NO:16的位置1,644的位置、对应于根据SEQ ID NO:17的位置3,474的位置、对应于根据SEQ ID NO:18的位置1,644的位置、对应于根据SEQ ID NO:35的位置2,806
‑
2,807的位置、对应于根据SEQ ID NO:36的位置672
‑
673的位置、对应于根据SEQ ID NO:37的位置2,502
‑
2,503的位置、对应于根据SEQ ID NO:38的位置672
‑
673的位置、对应于根据SEQ ID NO:39的位置3,169
‑
3,170的位置、对应于根据SEQ ID NO:40的位置1,035
‑
1,036的位置、对应于根据SEQ ID NO:41的位置2,865
‑
2,866的位置或对应于根据SEQ ID NO:42的位置1,035
‑
1,036的位置；b)将所述引物至少延伸通过所述KLHDC7B cDNA分子的核苷酸序列的对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:15的位置3,778、根据SEQ ID NO:16的位置1,644、根据SEQ ID NO:17的位置3,474、根据SEQ ID NO:18的位置1,644、根据SEQ ID NO:35的位置2,806
‑
2,807、根据SEQ ID NO:36的位置672
‑
673、根据SEQ ID NO:37的位置2,502
‑
2,503、根据SEQ ID NO:38的位置672
‑
673、根据SEQ ID NO:39的位置3,169
‑
3,170、根据SEQ ID NO:40的位置1,035
‑
1,036、根据SEQ ID NO:41的位置2,865
‑
2,866或根据SEQ ID NO:42的位置1,035
‑
1,036；以及c)确定所述引物的延伸产物是否包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的位置3,778的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:16的位置1,644的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:17的位置3,474的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:18的位置1,644的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:35的位置2,806
‑
2,807的位置处的CG二核苷酸、
在对应于根据SEQ ID NO:36的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:37的位置2,502
‑
2,503的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:38的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:39的位置3,169
‑
3,170的位置处的AG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:40的位置1,035
‑
1,036的位置处的AG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:41的位置2,865
‑
2,866的位置处的AG二核苷酸或在对应于根据SEQ ID NO:42的位置1,035
‑
1,036的位置处的AG二核苷酸。11.根据权利要求5至10中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括对所述整个核酸分子进行测序。12.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：a)对编码所述KLHDC7B多肽的所述核酸分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:2的位置3,778的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:25的位置2,806
‑
2,807的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:26的位置3,169
‑
3,170的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；b)用可检测标记来标记所述扩增的核酸分子；c)将所述标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:2的位置3,778的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:25的位置2,806
‑
2,807的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:26的位置3,169
‑
3,170的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；以及d)检测所述可检测标记。13.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：a)对编码所述KLHDC7B多肽的所述核酸分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的位置3,778的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:8的位置1,644的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:9的位置3,474的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:10的位置1,644的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:27的位置2,806
‑
2,807的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:28的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:29的位置2,502
‑
2,503的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:30的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:31的位置3,169
‑
3,170的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:32的位置1,035
‑
1,036的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:33的位置2,865
‑
2,866的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:34的位置1,035
‑
1,036的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；b)用可检测标记来标记所述扩增的核酸分子；c)将所述标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的位置3,778的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:8的位置1,644的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应
于根据SEQ ID NO:9的位置3,474的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:10的位置1,644的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:27的位置2,806
‑
2,807的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:28的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:29的位置2,502
‑
2,503的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:30的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:31的位置3,169
‑
3,170的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:32的位置1,035
‑
1,036的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:33的位置2,865
‑
2,866的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:34的位置1,035
‑
1,036的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；以及d)检测所述可检测标记。14.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：a)对编码所述KLHDC7B多肽的所述核酸分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的位置3,778的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:16的位置1,644的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:17的位置3,474的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:18的位置1,644的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:35的位置2,806
‑
2,807的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:36的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:37的位置2,502
‑
2,503的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:38的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:39的位置3,169
‑
3,170的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:40的位置1,035
‑
1,036的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:41的位置2,865
‑
2,866的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:42的位置1,035
‑
1,036的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；b)用可检测标记来标记所述扩增的核酸分子；c)将所述标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的位置3,778的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:16的位置1,644的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:17的位置3,474的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:18的位置1,644的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:35的位置2,806
‑
2,807的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:36的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:37的位置2,502
‑
2,503的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:38的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:39的位置3,169
‑
3,170的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:40的位置1,035
‑
1,036的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:41的位置2,865
‑
2,866的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:42的位置1,035
‑
1,036的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；以及
d)检测所述可检测标记。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述样品中的所述核酸分子是mRNA，并且在所述扩增步骤之前将所述mRNA逆转录成cDNA。16.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：将所述生物样品中的所述核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:2的位置3,778的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:25的位置2,806
‑
2,807的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:26的位置3,169
‑
3,170的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；以及检测所述可检测标记。17.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：将所述生物样品中的所述核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的位置3,778的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:8的位置1,644的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:9的位置3,474的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:10的位置1,644的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:27的位置2,806
‑
2,807的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:28的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:29的位置2,502
‑
2,503的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:30的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:31的位置3,169
‑
3,170的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:32的位置1,035
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1,036的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:33的位置2,865
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2,866的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:34的位置1,035
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1,036的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；以及检测所述可检测标记。18.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：将所述生物样品中的所述核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的位置3,778的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:16的位置1,644的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:17的位置3,474的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:18的位置1,644的位置处的腺嘌呤，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:35的位置2,806
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2,807的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:36的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:37的位置2,502
‑
2,503的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:38的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:39的位置3,169
‑
3,170的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:40的位置1,035
‑
1,
036的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:41的位置2,865
‑
2,866的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:42的位置1,035
‑
1,036的位置处的AG二核苷酸，或其互补物；以及检测所述可检测标记。19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述核酸分子存在于从所述受试者获得的细胞内。20.一种鉴定发展出听力损失的风险增加的受试者的方法，其中所述方法包括：确定或已经确定在从所述受试者获得的生物样品中存在或不存在编码含有Kelch结构域的7B(KLHDC7B)预测的功能丧失多肽的KLHDC7B错义变体核酸分子；其中：当所述受试者是KLHDC7B参考时，则所述受试者发展出听力损失的风险不增加；并且当所述受试者对于编码KLHDC7B预测的功能丧失多肽的KLHDC7B错义变体核酸分子是杂合或纯合的时，则所述受试者发展出听力损失的风险增加。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述KLHDC7B错义变体核酸分子编码KLHDC7B V1145M、KLHDC7B V504M、KLHDC7B V405M、KLHDC7B K822fs、KLHDC7B K181fs、KLHDC7B K82fs、KLHDC7B G943fs、KLHDC7B G302fs或KLHDC7B G203fs。22.根据权利要求20所述的方法，其中所述KLHDC7B错义变体核酸分子编码KLHDC7B V504M。23.根据权利要求21所述的方法，其中编码KLHDC7B预测的功能丧失多肽的所述KLHDC7B错义变体核酸分子是：具有核苷酸序列的基因组核酸分子：所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的位置3,778的位置处的腺嘌呤；缺少在对应于根据SEQ ID NO:1的位置2,807的位置处的鸟嘌呤，或其互补物；或缺少在对应于根据SEQ ID NO:1的位置3,170的位置处的鸟嘌呤，或其互补物；具有核苷酸序列的mRNA分子：所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:7的位置3,778的位置处的腺嘌呤；包含在对应于根据SEQ ID NO:8的位置1,644的位置处的腺嘌呤；包含在对应于根据SEQ ID NO:9的位置3,474的位置处的腺嘌呤；包含在对应于根据SEQ ID NO:10的位置1,644的位置处的腺嘌呤，或其互补物；缺少在对应于根据SEQ ID NO:3的位置2,807的位置处的鸟嘌呤，或其互补物；缺少在对应于根据SEQ ID NO:4的位置673的位置处的鸟嘌呤，或其互补物；缺少在对应于根据SEQ ID NO:5的位置2,503的位置处的鸟嘌呤，或其互补物；缺少在对应于根据SEQ ID NO:6的位置673的位置处的鸟嘌呤，或其互补物；缺少在对应于根据SEQ ID NO:3的位置3,170的位置处的鸟嘌呤，或其互补物；缺少在对应于根据SEQ ID NO:4的位置1,036的位置处的鸟嘌呤，或其互补物；缺少在对应于根据SEQ ID NO:5的位置2,866的位置处的鸟嘌呤，或其互补物；或缺少在对应于根据SEQ ID NO:6的位置1,036的位置处的鸟嘌呤，或其互补物；或由mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有核苷酸序列：所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:15的位置3,778的位置处的腺嘌呤；包含在对应于根据SEQ ID NO:16的位置1,644的位置处的腺嘌呤；包含在对应于根据SEQ ID NO:17的位置3,474的位置处的腺嘌呤；包含在对应于根据SEQ ID NO:18的位置1,644的位置处的腺嘌呤，或其互补
物；缺少在对应于根据SEQ ID NO:11的位置2,807的位置处的鸟嘌呤，或其互补物；缺少在对应于根据SEQ ID NO:12的位置673的位置处的鸟嘌呤，或其互补物；缺少在对应于根据SEQ ID NO:13的位置2,503的位置处的鸟嘌呤，或其互补物；缺少在对应于根据SEQ ID NO:14的位置673的位置处的鸟嘌呤，或其互补物；缺少在对应于根据SEQ ID NO:11的位置3,170的位置处的鸟嘌呤，或其互补物；缺少在对应于根据SEQ ID NO:12的位置1,036的位置处的鸟嘌呤，或其互补物；缺少在对应于根据SEQ ID NO:13的位置2,866的位置处的鸟嘌呤，或其互补物；或缺少在对应于根据SEQ ID NO:14的位置1,036的位置处的鸟嘌呤，或其互补物。24.根据权利要求20至23中任一项所述的方法，其中所述确定步骤在体外进行。25.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述生物样品中的所述KLHDC7B基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述测序部分包含：对应于根据SEQ ID NO:2的位置3,778的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:25的位置2,806
‑
2,807的位置，或其互补物；或对应于根据SEQ ID NO:26的位置3,169
‑
3,170的位置，或其互补物；其中当所述生物样品中的所述KLHDC7B基因组核酸分子的所述测序部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:2的位置3,778的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:25的位置2,806
‑
2,807的位置处的CG二核苷酸或在对应于根据SEQ ID NO:26的位置3,169
‑
3,170的位置处的AG二核苷酸时，则所述生物样品中的所述KLHDC7B基因组核酸分子是编码KLHDC7B预测的功能丧失多肽的KLHDC7B错义变体基因组核酸分子。26.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述生物样品中的所述KLHDC7B mRNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述测序部分包含：对应于根据SEQ ID NO:7的位置3,778的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:8的位置1,644的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:9的位置3,474的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:10的位置1,644的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:27的位置2,806
‑
2,807的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:28的位置672
‑
673的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:29的位置2,502
‑
2,503的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:30的位置672
‑
673的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:31的位置3,169
‑
3,170的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:32的位置1,035
‑
1,036的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:33的位置2,865
‑
2,866的位置，或其互补物；或对应于根据SEQ ID NO:34的位置1,035
‑
1,036的位置，或其互补物；其中当所述生物样品中的所述KLHDC7B mRNA分子的所述测序部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的位置3,778的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:8的位置1,644的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:9的位置3,474的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:10的位置1,644的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:27的位置2,806
‑
2,807的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:28的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:29的位置2,502
‑
2,503的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:30的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:31的位置3,169
‑
3,170的位置处的AG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:32的位置1,035
‑
1,036的位置处的AG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:33的位置2,865
‑
2,866的位置处的AG二
核苷酸，或在对应于根据SEQ ID NO:34的位置1,035
‑
1,036的位置处的AG二核苷酸时，则所述生物样品中的所述KLHDC7B mRNA分子是编码KLHDC7B预测的功能丧失多肽的KLHDC7B错义变体mRNA分子。27.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述生物样品中由所述mRNA分子产生的所述KLHDC7B cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述测序部分包含：对应于根据SEQ ID NO:15的位置3,778的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:16的位置1,644的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:17的位置3,474的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:18的位置1,644的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:35的位置2,806
‑
2,807的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:36的位置672
‑
673的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:37的位置2,502
‑
2,503的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:38的位置672
‑
673的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:39的位置3,169
‑
3,170的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:40的位置1,035
‑
1,036的位置，或其互补物；对应于根据SEQ ID NO:41的位置2,865
‑
2,866的位置，或其互补物；或对应于根据SEQ ID NO:42的位置1,035
‑
1,036的位置，或其互补物；其中当所述生物样品中所述KLHDC7B cDNA分子的所述测序部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的位置3,778的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:16的位置1,644的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:17的位置3,474的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:18的位置1,644的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:35的位置2,806
‑
2,807的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:36的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:37的位置2,502
‑
2,503的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:38的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:39的位置3,169
‑
3,170的位置处的AG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:40的位置1,035
‑
1,036的位置处的AG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:41的位置2,865
‑
2,866的位置处的AG二核苷酸或在对应于根据SEQ ID NO:42的位置1,035
‑
1,036的位置处的AG二核苷酸时，则所述KLHDC7B cDNA分子是编码KLHDC7B预测的功能丧失多肽的KLHDC7B错义变体cDNA分子。28.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：a)将所述生物样品与引物接触，所述引物与所述KLHDC7B基因组核酸分子的核苷酸序列的一部分杂交，所述部分接近：对应于根据SEQ ID NO:2的位置3,778的位置、对应于根据SEQ ID NO:25的位置2,806
‑
2,807的位置或对应于根据SEQ ID NO:26的位置3,169
‑
3,170的位置；b)将所述引物至少延伸通过所述KLHDC7B基因组核酸分子的核苷酸序列的对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:2的位置3,778、根据SEQ ID NO:25的位置2,806
‑
2,807或根据SEQ ID NO:26的位置3,169
‑
3,170；以及c)确定所述引物的延伸产物是否包含：在对应于根据SEQ ID NO:2的位置3,778的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:25的位置2,806
‑
2,807的位置处的CG二核苷酸或在对应于根据SEQ ID NO:26的位置3,169
‑
3,170的位置处的AG二核苷酸。29.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：a)将所述生物样品与引物接触，所述引物与所述KLHDC7B mRNA分子的核苷酸序列的一
部分杂交，所述部分接近：对应于根据SEQ ID NO:7的位置3,778的位置、对应于根据SEQ ID NO:8的位置1,644的位置、对应于根据SEQ ID NO:9的位置3,474的位置、对应于根据SEQ ID NO:10的位置1,644的位置、对应于根据SEQ ID NO:27的位置2,806
‑
2,807的位置、对应于根据SEQ ID NO:28的位置672
‑
673的位置、对应于根据SEQ ID NO:29的位置2,502
‑
2,503的位置、对应于根据SEQ ID NO:30的位置672
‑
673的位置、对应于根据SEQ ID NO:31的位置3,169
‑
3,170的位置、对应于根据SEQ ID NO:32的位置1,035
‑
1,036的位置、对应于根据SEQ ID NO:33的位置2,865
‑
2,866的位置或对应于根据SEQ ID NO:34的位置1,035
‑
1,036的位置；b)将所述引物至少延伸通过所述KLHDC7B mRNA分子的核苷酸序列的对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:7的位置3,778、根据SEQ ID NO:8的位置1,644、根据SEQ ID NO:9的位置3,474、根据SEQ ID NO:10的位置1,644、根据SEQ ID NO:27的位置2,806
‑
2,807、根据SEQ ID NO:28的位置672
‑
673、根据SEQ ID NO:29的位置2,502
‑
2,503、根据SEQ ID NO:30的位置672
‑
673、根据SEQ ID NO:31的位置3,169
‑
3,170、根据SEQ ID NO:32的位置1,035
‑
1,036、根据SEQ ID NO:33的位置2,865
‑
2,866或根据SEQ ID NO:34的位置1,035
‑
1,036；以及c)确定所述引物的延伸产物是否包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的位置3,778的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:8的位置1,644的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:9的位置3,474的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:10的位置1,644的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:27的位置2,806
‑
2,807的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:28的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:29的位置2,502
‑
2,503的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:30的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:31的位置3,169
‑
3,170的位置处的AG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:32的位置1,035
‑
1,036的位置处的AG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:33的位置2,865
‑
2,866的位置处的AG二核苷酸或在对应于根据SEQ ID NO:34的位置1,035
‑
1,036的位置处的AG二核苷酸。30.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：a)将所述生物样品与引物接触，所述引物与所述KLHDC7B cDNA分子的核苷酸序列的一部分杂交，所述部分接近：对应于根据SEQ ID NO:15的位置3,778的位置、对应于根据SEQ ID NO:16的位置1,644的位置、对应于根据SEQ ID NO:17的位置3,474的位置、对应于根据SEQ ID NO:18的位置1,644的位置、对应于根据SEQ ID NO:35的位置2,806
‑
2,807的位置、对应于根据SEQ ID NO:36的位置672
‑
673的位置、对应于根据SEQ ID NO:37的位置2,502
‑
2,503的位置、对应于根据SEQ ID NO:38的位置672
‑
673的位置、对应于根据SEQ ID NO:39的位置3,169
‑
3,170的位置、对应于根据SEQ ID NO:40的位置1,035
‑
1,036的位置、对应于根据SEQ ID NO:41的位置2,865
‑
2,866的位置或对应于根据SEQ ID NO:42的位置1,035
‑
1,036的位置；b)将所述引物至少延伸通过所述KLHDC7B cDNA分子的核苷酸序列的对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:15的位置3,778、根据SEQ ID NO:16的位置1,644、根据SEQ ID NO:17的位置3,474、根据SEQ ID NO:18的位置1,644、根据SEQ ID NO:35的位置2,806
‑
2,807、根据SEQ ID NO:36的位置672
‑
673、根据SEQ ID NO:37的位置2,502
‑
2,503、根据SEQ ID NO:38的位置672
‑
673、根据SEQ ID NO:39的位置3,169
‑
3,170、根据SEQ ID NO:40的位置1,035
‑
1,036、根据SEQ ID NO:41的位置2,865
‑
2,866或根据SEQ ID NO:42的位置1,035
‑
1,036；以及c)确定所述引物的延伸产物是否包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的位置3,778的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:16的位置1,644的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:17的位置3,474的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:18的位置1,644的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:35的位置2,806
‑
2,807的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:36的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:37的位置2,502
‑
2,503的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:38的位置672
‑
673的位置处的CG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:39的位置3,169
‑
3,170的位置处的AG二核苷酸、在对应于根据SEQ ID NO:40的位...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：雷杰纳荣制药公司，
类型：发明
国别省市：