治疗偏头痛的药物、药物组合物、其制备方法和制药用途技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体涉及一种治疗偏头痛的药物、药物组合物、其制备方法和制药用途，进一步涉及治疗三叉神经节功能异常所致偏头痛的药物，以及治疗偏头痛引发的中脑组织病理性损伤的药物。本发明专利技术的药物含有丹皮酚和甘草酸中的一种或两种的组合，能够显著改善偏头痛的行为学表现，同时对于三叉神经节功能异常引发的偏头痛、偏头痛引发的中脑组织病理性损伤有着良好的治疗和改善作用。相对于传统的非甾体类消炎药、曲坦类药和CGRP受体拮抗剂等的治疗效果相当或者更优，并且具有成本更低、副作用更小等优点，能够起到“标本兼治”的效果。的效果。的效果。

【技术实现步骤摘要】
治疗偏头痛的药物、药物组合物、其制备方法和制药用途


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种治疗偏头痛的药物、药物组合物、其制备方法和制药用途，进一步涉及治疗三叉神经节功能异常导致的偏头痛的药物和/或偏头痛对中脑组织病理性损伤的药物。

技术介绍

[0002]偏头痛是一种常见的发作性头痛疾病，其特征是具有胃肠和自主神经改变症状，主要表现为单侧、双侧或全头痛，持续4到72小时，伴有恶心、呕吐、恐音或恐光等。偏头痛发作频繁易反复，疼痛剧烈，严重影响正常的生活、工作或学习，被世界卫生组织（WHO）归为第六位致残性疾病和人类第三位常见病。此外，偏头痛还可导致认知功能受损，增加中风等脑血管疾病的总体风险，并多与睡眠障碍、抑郁和焦虑等病共患。最近研究表明，偏头痛在全球范围内已超过10亿患者，年患病率为15%，而我国青壮年的年患病率约为14.3%，男女比例接近1：3。因此，偏头痛为我国造成巨大的经济负担，2011年的普查结果显示每年偏头痛的总成本估计为3317亿元人民币。研究表明，偏头痛导致4510万健康寿命损失年（years lived with disability,YLDs），占全球疾病负担的5.6％，高于其它所有神经系统疾病的总和。
[0003]药物治疗方面，国际上通常采用非甾体类消炎药、曲坦类药和CGRP受体拮抗剂等药物。但这些药物成本较高，并具有多种不良反应或严重不良事件。禁忌症过多亦导致其不能广泛应用于偏头痛患者。如：布洛芬可引起胃肠道、心血管、内分泌系统等多个系统不良反应，甚至严重的心血管疾病、肝脏疾病等，对于消化道疾病、心血管疾病、过敏体质等人群皆当慎用；佐米曲坦最常见的副作用为感觉异常，咽喉、下颌和胸部疼痛，胸部压迫感，恶心及失眠，心血管不适反应，对于有糖尿病、高胆固醇和冠状动脉疾病的高危家族史病人慎用。
[0004]因此，现有技术中急需新的治疗偏头痛的药物。

技术实现思路

[0005]本专利技术的一个目的在于，提供一种药物，该药物能够有效缓解和治疗脊椎动物、特别是人类的偏头痛。
[0006]本专利技术的另一个目的在于，提供一种改善或治疗偏头痛对中脑组织病理性损伤的药物。
[0007]本专利技术的另一个目的在于，提供一种能够上调脑脊液中5
‑
HT含量、和/或下调脑脊液中HIS含量的药物。
[0008]本专利技术的另一个目的在于，提供一种改善或治疗三叉神经节功能异常引起的偏头痛的药物，特别是通过干预TRPV1/CGRP信号通路、抑制促炎因子IL
‑
1β和TNF
‑
α高表达，促进抑炎因子IL
‑
10高表达，从而改善偏头痛。
[0009]本专利技术的另一个目的在于，提供丹皮酚和/或甘草酸在制备前述药物中的应用，以
及该药物的制备方法。
[0010]本专利技术中所称丹皮酚（paeonol）是一种有机化合物，化学名称为2'
‑
羟基
‑
4'
‑
甲氧基苯乙酮，别名芍药醇、牡丹酚，化学式为C9H
10
O3，是从毛茛科植物牡丹的干燥根皮中或毛茛科植物芍药的干燥根提取物出来的一种有效成分。
[0011]本专利技术中所称甘草酸（Glycyrrhizic acid）是一种有机化合物，化学式为C
42
H
62
O
16
，是从豆科甘草属植物甘草中提取物出来的一种有效成分。
[0012]在一个实施方式中，本专利技术的药物能够治疗或改善偏头痛对中脑组织病理性损伤，本专利技术中所称中脑组织病理性损伤没有特别的限定，只要是由于偏头痛所引发或导致的均涵盖在内，该中脑组织病理性损伤特别包括神经元细胞轴和斑点减少和/或神经元退化褶皱。
[0013]在一个实施方式中，本专利技术的药物能够调节与偏头痛相关的生物标志物含量。在一个具体实施方式中，该药物可以上调脑脊液中5
‑
HT含量、和/或下调脑脊液中HIS含量。大脑中5
‑
HT长期低水平可增强伤害感受器的敏感性而导致偏头痛反复发作；组胺可诱发正常人出现血管搏动性偏头痛并呈现剂量依赖性；两者皆是偏头痛的生物标志物。
[0014]一般而言，上述生物标志物的含量范围如下：在正常情况下（即Con组）：5
‑
HT，19.83
±
2.19ng/mL；HIS，4.63
±
0.99 ng/mL；在模型组（即Mod组）中：5
‑
HT，10.28
±
0.71
**
；HIS，13.12
±
0.50
**
（与Con组相比，**表示p＜0.01）。
[0015]本专利的专利技术人进一步发现，偏头痛并不伴随三叉神经节的器质性病变，但是与三叉神经节的功能异常有关联。基于该创造性的发现，本专利技术创造性地提出了将丹皮酚、甘草酸或者两者的组合应用于制备治疗或改善三叉神经节功能异常的药物。
[0016]在一个实施方式中，该治疗三叉神经节功能异常所致偏头痛的药物对TRPV1/CGRP基因转录和/或蛋白表达具有下调作用，并能下调促炎因子IL
‑
1β和TNF
‑
α表达、和/或上调抑炎因子IL
‑
10表达。而偏头痛的发生与TRPV1/CGRP密切相关，伤害性物质如促炎因子可诱导神经元中TRPV1活化，增强伤害感受器的敏感性，并使局部脑膜CGRP释放增加，脑膜血管扩张、血流加速，痛觉信息传导增加，并进一步刺激促炎因子的释放，从而诱发偏头痛。
[0017]一般而言，上述基因的相对转录水平范围如下：在正常情况下（即Con组）：TRPV1 mRNA，0.61
±
0.37；CGRP mRNA，0.95
±
0.79；在模型组（即Mod组）中：TRPV1 mRNA，1.57
±
0.41
**
；CGRP mRNA，5.95
±
0.24
**
（与Con组相比，**表示P＜0.01）。
[0018]一般而言，上述基因的蛋白相对表达量相对转录水平范围如下：在正常情况下（即Con组）：TRPV1，0.77
±
0.21；CGRP，0.83
±
0.31；在模型组（即Mod组）中：TRPV1，1.53
±
0.49
**
；CGRP，1.70
±
0.55
**
（与Con组相比，**表示P＜0.01）。
[0019]一般而言，上述炎症因子含量范围如下：在正常情况下（即Con组）：IL
‑
1β，18.98
±
1.68pg/mL；TNF
‑
α，182.34
±
29.36pg/mL；IL
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗偏头痛的药物，其特征在于，所述药物含有丹皮酚和甘草酸中的一种或两种的组合，所述药物用于治疗或改善偏头痛；和/或所述药物用于治疗或改善偏头痛对中脑组织病理性损伤的药物，所述中脑组织病理性损伤包括神经元细胞轴和斑点减少和/或神经元退化褶皱；和/或所述药物能够上调脑脊液中5
‑
HT含量、和/或下调脑脊液中HIS含量；和/或所述药物用于治疗或改善三叉神经节功能异常。2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述药物由丹皮酚、甘草酸、以及药剂学上可接受的辅料所组成。3.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述丹皮酚的给药剂量为50~500mg
·
kg
‑1·
d
‑1。4.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述甘草酸的给药剂量为10~300mg
·
kg
‑1·
d
‑1。5.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述丹皮酚和所述甘草酸的质量比为丹皮酚:甘草酸=0.2~...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶晓华，张瑶，罗亚敏，葛飞，孟凤仙，
申请(专利权)人：北京中医药大学，
类型：发明
国别省市：