一种互穿网络结构交联透明质酸或其盐凝胶及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种具有互穿网络结构的交联透明质酸或其盐凝胶，所述凝胶含有交联透明质酸或其盐和水溶性纤维素，所述交联透明质酸或其盐具有三维网络结构，水溶性纤维素穿插到其三维网格内部，形成互穿网络结构，进一步稳固与紧致交联透明质酸或其盐的三维网格；同时，由于穿插在交联透明质酸或其盐三维网格中的水溶性纤维素的分子间具有很强的相互作用力，因而增强了交联透明质酸或其盐凝胶颗粒与颗粒之间的粘附性。本发明专利技术制备所得凝胶的吸水率低，内聚性高，粘滞性强，具有更好的组织相容性，制备工艺简单，适合工业化生产。适合工业化生产。适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种互穿网络结构交联透明质酸或其盐凝胶及其制备方法


[0001]本专利技术属于生物材料
，具体涉及一种具有互穿网络结构的交联透明质酸或其盐凝胶及其制备方法。

技术介绍

[0002]透明质酸是一种天然粘多糖，由(1
‑
β
‑
4)D
‑
葡糖醛酸和(1
‑
β
‑
3)N
‑
乙酰基
‑
D
‑
氨基葡糖双糖单位重复连接而成，是人和动物皮肤、玻璃体、关节润滑液和软骨组织的重要成分，透明质酸钠在人体内具有多种作用，包括：空间填充、水合作用、关节润滑、以及提供细胞可以通过其迁移的基质，虽然透明质酸的优点众多，但是天然的透明质酸力学性能薄弱、在体内容易被降解等性质限制了其在生物材料方面的应用。交联透明质酸钠是透明质酸钠通过化学交联修饰得到的高分子凝胶，弥补了天然透明质酸钠存留时间短的缺点，现有技术中，往往采用多次交联来改善透明质酸钠的粘滞性、内聚性以及吸水性等性能。但是，二次交联制备工艺复杂，操作不够简便，且两次交联均需要加入交联剂，可能会造成交联剂残留，影响其安全性。另外，多次交联往往需要将透明质酸钠的分子量控制在适宜的范围内才能得到高粘滞性、高内聚性、低吸水性的凝胶，因而制备工艺的批间稳定性较差，实现产业化的难度则较高。因此，现有技术不能兼顾透明质酸凝胶制备工艺简单，安全性好，粘滞性强，内聚性高，吸水率低等产业化需求。
[0003]现有技术有加入水溶性纤维素对交联透明质酸钠进行改性的方案，如专利CN102492180B是将透明质酸钠(HA)与羟丙基甲基纤维素(HPMC)物理混合，利用HPMC填补HA凝胶颗粒间的间隙，其游离于透明质酸钠凝胶颗粒与颗粒之间，阻止透明质酸酶的进入，减少HA降解，但是该方案中HPMC是在交联HA凝胶形成后加入进去的，HPMC穿插到HA网格内部的难度很大，穿插到HA三维网络结构内部的效果有限，HPMC主要是游离在交联HA凝胶颗粒间的空隙中，因而不能有效提高交联HA凝胶内聚性和粘滞性，以及不能有效降低交联HA凝胶吸水性。
[0004]专利CN102226011B将透明质酸与羟丙基甲基纤维素进行酯化反应，得到透明质酸与羟丙基甲基纤维素复合非水凝胶，降低产品的体外酶解速率，提高产品的热稳定性能，但是该方案需要较长的反应时间，以及必须经过脱水等复杂的后处理步骤才能完成，制备工艺复杂，且反应过程需要引入有机溶剂，故有机溶剂的残留风险较高。

技术实现思路

[0005]针对上述存在的问题，本专利技术提供一种具有互穿网络结构的交联透明质酸或其盐凝胶及其制备方法。本专利技术的交联透明质酸或其盐凝胶中含有水溶性纤维素，所述交联透明质酸或其盐具有三维网络结构，水溶性纤维素穿插到其三维网格内部，形成互穿网络结构，进一步稳固与紧致交联透明质酸或其盐的三维网格；同时，由于穿插在交联透明质酸或其盐三维网格中的水溶性纤维素分子间具有很强的相互作用力，因而增强了透明质酸或其盐凝胶颗粒与颗粒之间的粘附性。本专利技术凝胶的吸水率低，内聚性高，粘滞性强，具有更好
的组织相容性，制备工艺简单，适合工业化生产。
[0006]本专利技术采用的技术方案如下：
[0007]本专利技术第一方面公开了一种具有互穿网络结构的交联透明质酸或其盐凝胶，所述凝胶含有交联透明质酸或其盐和水溶性纤维素，所述交联透明质酸或其盐具有三维网络结构，所述水溶性纤维素通过先溶胀再溶解，使其穿插到交联透明质酸或其盐的三维网格内部，形成互穿网络结构。
[0008]进一步的，所述水溶性纤维素选自羟乙基甲基纤维素(HEMC),羟丙基甲基纤维素(HPMC),羟丁基甲基纤维素(HBMC),乙基甲基纤维素(EMC)和羧甲基纤维素(CMC)的一种或多种，优选为羟丙基甲基纤维素(HPMC)；
[0009]进一步的，所述羟丙基甲基纤维素的分子量为50～500kDa；优选为100～400kDa；更优选为150～300KDa；
[0010]优选的，透明质酸或其盐的分子量为300～3000kDa，更优选为500～2600kDa。
[0011]所述凝胶中，交联透明质酸或其盐的含量为8～25mg/ml，水溶性纤维素的含量为0.4～4mg/ml。
[0012]所述透明质酸盐为透明质酸的金属盐，选自透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸镁、透明质酸钙、透明质酸锌中的一种或多种，优选透明质酸钠。
[0013]本专利技术第二方面提供一种第一方面所述的具有互穿网络结构的交联透明质酸或其盐的凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0014]步骤一：将透明质酸或其盐溶解，加入碱性试剂，搅拌均匀后，混入水溶性纤维素，混合均匀后，水溶性纤维素溶胀但不溶解，然后加入交联剂进行交联，得到交联的透明质酸或其盐；
[0015]步骤二：将交联的透明质酸或其盐调节pH值至6.5～7.5，加入局部麻醉剂，再加入生理上可接受的等张缓冲液载体，混合均匀，均质，湿热灭菌，即得。
[0016]所述步骤一中透明质酸或其盐的分子量为300～3000kDa；所述分子量包括但不限于：300kDa、400kDa、500kDa、600kDa、700kDa、800kDa、900kDa、1000kDa、1100kDa、1200kDa、1500kDa、1800kDa、2000kDa、2200kDa、2500kDa、3000kDa，优选为500～2600kDa；
[0017]优选的，所述水溶性纤维素为羟丙基甲基纤维素。
[0018]所述羟丙基甲基纤维素的分子量为50～500kDa，包括但不限于：50kDa、80kDa、100kDa、150kDa、200kDa、250kDa、300kDa、350kDa、400kDa，450kDa、500kDa，优选为100～400kDa。
[0019]优选的，步骤一中，透明质酸或其盐的浓度为5％～35％，优选为10％～25％，通过控制透明质酸或其盐的浓度，使水溶性纤维素在碱化透明质酸或其盐的体系中，处于溶胀但不溶解的状态。本专利技术中所用的浓度均为质量浓度。
[0020]所述步骤一中加入碱性试剂后透明质酸或其盐溶液的pH为9以上，优选为10～13。
[0021]所述碱性试剂包括：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、亚硫酸钠、亚硫酸钾，更优选为氢氧化钠；
[0022]和/或，所述交联反应温度为10～30℃；更优选的，所述交联反应温度为15～25℃；
[0023]和/或，所述交联剂为：1,4
‑
丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、二乙烯基砜、聚乙二醇、京尼平、乙二醇二缩水甘油醚(EGDE)、1,6
‑
己二醇二缩水甘油醚(HDE)、一缩二乙二醇二缩
水甘油醚(DGEG)和碳化二亚胺中的一种或任意两种以上的混合，优选为1,4
‑
丁二醇二缩水甘油醚。
[0024]优选的，所述交联反应时间为2～本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有互穿网络结构的交联透明质酸或其盐凝胶，其特征在于，所述凝胶含有交联透明质酸或其盐和水溶性纤维素，所述交联透明质酸或其盐具有三维网络结构，所述水溶性纤维素通过先溶胀再溶解，使其穿插到交联透明质酸或其盐的三维网格内部，形成互穿网络结构。2.如权利要求1所述的凝胶，其特征在于，所述水溶性纤维素选自羟乙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丁基甲基纤维素，乙基甲基纤维素和羧甲基纤维素的一种或多种，优选为羟丙基甲基纤维素。3.如权利要求2所述的凝胶，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素的分子量为50～500kDa；优选为100～400kDa；透明质酸或其盐的分子量为300～3000kDa，优选为500～2600kDa。4.如权利要求1所述的凝胶，其特征在于，交联透明质酸或其盐的含量为8～25mg/ml，水溶性纤维素的含量为0.4～4mg/ml。5.如权利要求3所述的凝胶，其特征在于，所述透明质酸盐选自透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸镁、透明质酸钙、透明质酸锌中的一种或多种，优选透明质酸钠。6.一种具有互穿网络结构的交联透明质酸或其盐凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一：将透明质酸或其盐溶解，加入碱性试剂，搅拌均匀后，混入水溶性纤维素，混合均匀后，水溶性纤维素溶胀但不溶解，然后加入交联剂进行交联，得到交联的透明质酸或其盐；步骤二：将交联的透明质酸或其盐调节pH值至6.5～7.5，加入局部麻醉剂，再加入生理上可接受的等张缓冲液载体，混合均匀，均质，灭菌，即得。7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一中透明质酸或其盐的分子量为300～3000kDa；优选为500～2600kDa；所述水溶性纤维素选自：羟乙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丁基甲基纤维素，乙基甲基纤维素和羧甲基纤维素的一种或多种；优选的，所述水溶性纤维素为羟丙基甲基纤维素；优选的，所述羟丙基甲基纤维素的分子量为50～500kDa；优选为100～400kDa。8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一中透明质酸或其盐的浓度为5％～35％，优选为10％～25％；所述步骤一中加入碱性...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹加花，李睿智，张堃，
申请(专利权)人：爱美客技术发展股份有限公司，
类型：发明
国别省市：