抗疼痛化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了通式(Ⅰ)所表示的化合物或其药学上可接受的盐，以及所述化合物的制备方法和其在制备用于治疗生理性疼痛和/或生理性疼痛综合征的药物中的应用：见(Ⅰ)其中，R1选自卤素。该类化合物具有良好的治疗生理性疼痛和/或生理性疼痛综合征的效果。或生理性疼痛综合征的效果。或生理性疼痛综合征的效果。

【技术实现步骤摘要】
抗疼痛化合物及其制备方法
[0001]本案是在母案CN201880077143.9的基础上申请的。母案CN201880077143.9(国际申请号：PCT/CN2018/119785，国际申请日：2018年12月7日)的专利技术名称：抗疼痛化合物及其制备方法，申请日期：2018年12月7日。母案的优先权号：201711334106.5，优先权日：2017年12月7日，专利技术名称：抗神经病理性疼痛化合物及其制备方法。


[0002]本专利技术涉及新的治疗一种生理性和/或生理性疼痛综合征的化合物，及其制备方法和应用。

技术介绍

[0003]疼痛是一种常见疾病，疼痛分为三类：生理性疼痛、炎性疼痛和神经病理性疼痛(neuropathic pain，NPP)。
[0004]生理性性疼痛又称为急性疼痛，2008年国际疼痛学会(IASP)将其定义为：“新近产生并持续时间较短的疼痛，伤害性刺激停止后，疼痛即随之消失”。生理性疼痛通常与损伤或疾病有关，在保护宿主免受危险方面起到关键作用。现如今人们虽然已经认识到急性疼痛成为了一个重大的公共卫生问题，由于对急性疼痛的认识有限，导致许多患者的急性疼痛最终发展为慢性疼痛，给个人、家庭和整个社会造成了重大负担。
[0005]现有技术中生理性疼痛的治疗方法包括用传统镇痛药如非甾体抗炎药和阿片类物质，以及包括抗惊厥剂和三环抗抑郁药在内的其它药物(Max，M.B.Ann.Neurol，35(Suppl)：S50
‑
S53(1994)；Raja，S.N.等，Neurology，59：1015(2002)；Galer，B.S.等，Pain，80：533(1999))。然而，这些药物不能充分缓解疼痛或者具有不良的副作用，例如，耐药性、成瘾风险。
[0006]螺环哌嗪季铵盐类化合物是由北京大学李润涛老师课题组，在季铵盐类烟碱受体激动剂1,1
‑
二甲基
‑4‑
苯基哌嗪碘化物(DMPP)的结构上改造得到的一类化合物。目前已有报道，螺环哌嗪季铵盐类化合物在镇痛活性方面的研究，且此类化合物无成瘾性(请参见Yue,C.Q.，Ye,J.，Li,C.L.，Li,R.T.，Sun,Q.，2007.Antinociceptive effects of the novel spirocyclopiperazinium salt compound LXM
‑
10in mice.Pharmacol Biochem Behav 86,643
‑
650)。其镇痛机制可能与激动胆碱能受体有关(请参见：Zhao,X.，Ye,J.，Sun,Q.，Xiong,Y.，Li,R.，Jiang,Y.，2011.Antinociceptive effect of spirocyclopiperazinium salt compound LXM
‑
15via activating peripheral alpha7 nAChR and M4 mAChR in mice.Neuropharmacology 60,446
‑
452)。
[0007]关于这类螺环哌嗪季铵盐类化合物的镇痛作用，现有技术的报道中公开了这些螺环哌嗪季铵盐类化合物(尤其是化合物LXM
‑
10)在抑制生理性疼痛方面的效果(请参见例如WO2007/147346)，但是使用的剂量比较大。
[0008]因此，需要研发更有效地治疗生理性疼痛的药物。

技术实现思路

[0009]在一个方面，本专利技术的目的在于提供新的用于治疗生理性和/或生理性疼痛综合征的化合物，或其药学上可接受的盐。
[0010]在另一方面，本专利技术的目的在于提供了上述化合物的制备方法。
[0011]本专利技术提供了如下式(I)所表示的化合物，或其药学上可接受的盐：
[0012][0013]其中，R1选自卤素；
[0014]其中所述卤素为F、Cl、Br、I。
[0015]本专利技术所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘原子，优选为氟、氯或溴原子。
[0016]本专利技术所用的术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。
[0017]本专利技术所用的术语“烷基”为具有1
‑
6个碳原子的直链或支链的烷基，更优选具有1
‑
3个碳原子的直链或支链的烷基，特别优选甲基、乙基或丙基。
[0018]本专利技术所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个、优选一个到五个卤素原子取代的如上定义的烷基，所述卤素原子如本申请中定义的术语。卤代烷基包括单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基等，如氯代甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2
‑
三氟乙基、全氟乙基、2,2,2
‑
三氟
‑
1,1
‑
二氯乙基等。其中，卤代烷基可优选三卤代烷基，更优选三氟甲基。
[0019]本专利技术所用的术语“硝基”是指
‑
NO2基团。
[0020]本专利技术所用的术语“氰基”是指
‑
CN基团。
[0021]优选的本专利技术化合物为
[0022][0023]本专利技术化合物可按本领域的常规方法制备，优选按照以下的反应流程进行制备：
[0024][0025]在本专利技术的优选实施方式中，本专利技术提供了通式(I)化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0026](1)将原料卤代苯试剂(A)、金属催化剂、配体、碱溶于溶剂中，然后加入1
‑
Boc
‑
哌嗪(B)，在氩气保护下反应，反应温度为40℃
‑
140℃，得到中间体化合物(C)；
[0027](2)向中间体化合物(C)中加入盐酸
‑
有机溶剂，室温搅拌，得到脱保护中间体(D)；以及
[0028](3)将脱保护中间体(D)溶于溶剂中，在NaHCO3存在下与1,4
‑
二溴丁烷反应，得到本专利技术通式(I)的化合物。
[0029]在上述方法中，卤代苯试剂可选自三氟甲基取代的溴苯，三氟甲基取代的碘苯；二氟甲基取代的溴苯，二氟甲基取代的碘苯；溴代碘苯；硝基取代的氯苯，硝基取代的溴苯，硝基取代的碘苯等。
[0030]在上述方法中，金属催化剂可选自氯化钯、醋酸铜、碘化亚酮、三氯化铁等；优选碘化亚酮。
[0031]在上述方法中，配体可选自不同的α
‑
氨基酸、邻羟基苯甲酰胺、联二萘酚等。其中，配体优选联二萘酚。
[0032]在上述方法中，碱可选自有机碱和无机碱，如吡啶、三乙胺、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠等。其中，碱优选磷酸钾。
[0033]在上述方法的步骤(1)中，所用的溶剂为醇、酮、腈、氯代烃类溶剂，苯系溶剂，DMSO或DMF，其中，所述醇类溶剂例如是甲醇、乙醇、异丙醇、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1选自卤素。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自F、Cl、Br、I。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物优选为4.制备由式(I)表示的化合物的方法，所述方法包括：(1)将原料卤代苯试剂(A)、金属催化剂、配体、碱溶于溶剂中，然后加入1
‑
Boc
‑
哌嗪(B)，在氩气保护下反应，反应温度为40℃
‑
140℃，得到中间体化合物(C)；(2)向所述中间体化合物(C)中加入盐酸
‑
有机溶剂，室温下搅拌，得到脱保护的中间体(D)；以及(3)将所述脱保护的中间体(D)溶于溶剂中，在NaHCO3存...

【专利技术属性】
技术研发人员：李润涛，叶加，王欣，葛泽梅，梁莹莹，杜小雷，王丁，张贵民，姚景春，赵桂芳，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：