具有血清素受体结合活性的芳香族杂环衍生物制造技术

本发明专利技术提供具有血清素5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有血清素受体结合活性的芳香族杂环衍生物


[0001]本专利技术涉及一种化合物或其制药上允许的盐、以及含有它们的药物组合物，该化合物具有血清素5
‑
HT2A受体反向激动作用，对起因于血清素5
‑
HT2A受体的疾病的治疗和/或预防有用。

技术介绍

[0002]神经退行性疾病(ND)是显示共通的病态生理学特征，即，随着时间经过而发生的选择性神经元集团的进行性退化的一组相关联的人类疾病。这些神经退行性疾病中包括例如：阿尔茨海默病和相关痴呆、帕金森病、亨丁顿氏舞蹈病、路易体病和相关运动障碍等，但并不限定于这些。这些各障碍在发病年龄、进行的时间推移、神经征候和神经症状、神经精神症状、以及针对已知治疗剂的感受性等，分别具有特有的临床症状。另外，这些各障碍的病态生理学基础是由各疾病所特有的遗传机制引起的(非专利文献1)。
[0003]尽管在阐明造成这些本质不同的障碍的基础的遗传原因方面已有相当程度的进展，然而，关于这些共通的引起选择性神经元退化的生物化学机制，了解较少。另外，这些障碍中，关于包含帕金森病和阿尔茨海默病的最一般性疾病，尽管有发现罕见的家族型的导致这些疾病的遗传因子，但关于散发例的大部分，其病态生理学基础则是未知的。因此，至今仍不存在能直接改变疾病进展的特异性治疗剂。作为替代，临床医师们为了能够达成缓和具有这些障碍特征的运动表现、认知表现和神经精神上的表现症状，利用各式各样现有的药剂 (非专利文献2、3)。
[0004]以ND为特征的各种神经症状的中，共通的症状有包含动作缓慢、运动障碍和舞踏病的运动机能的异常，以及包含精神病和焦虑或抑郁症等情绪症状的神经精神症状的出现，对于患者的机能状态和生活质量造成重大的影响(非专利文献4、5)。包含抗精神病药和抗抑郁剂的几乎所有现有的治疗剂，虽然通常对这些患者显示效力，但其接受性非常低(非专利文献6)。另外，可利用的帕金森病治疗剂包括L
‑
多巴(L
‑
dopa)和多巴胺激动剂，这些尽管通常有效，但会导致出现在现时点仍无法以药物疗法处理程度的处置受限副作用。
[0005]虽然长期以来一直都没有专用于ND的批准药物，然而，2016年美国首次批准作为5
‑
HT2A受体反向激动药的哌马色林适用于伴随帕金森病的幻觉妄想(非专利文献7)。该药剂并未被报导有如现有抗精神病药的运动症状噁化的副作用、认知机能的降低。哌马色林的主要药理作用为血清素5
‑
HT2A受体反向激动性/拮抗性，也具有血清素5
‑
HT2C受体反向激动性(非专利文献8)。从哌马色林在人类PET试验中所测得的5
‑
HT2A占有率结果、以及哌马色林的临床试验结果，暗示哌马色林是透过5
‑
HT2A和2C而发挥药效 (非专利文献9)。另外，哌马色林对心血管是统造成的不良影响大，使其使用受到限制。
[0006]这些所见彰显了开发新治疗剂的必要性，该新治疗剂不仅应针对导致身体障碍的这些特定症状显示功效，也应以针对这些特异性患者群而具有宽容性的方式来特异性地设计。这可通过改善新治疗剂的药物目标相互作用的选择性而达成。具体而言，通过针对成为目标的5
‑
HT2A和2C具有强力活性和选择性，且减低对心血管是统造成的不良影响而达成。
[0007]专利文献3至14记载了具有血清素5
‑
HT2A受体反向激动作用的化合物，然而，这些文献中均未记载或暗示与本专利技术相关的化合物。
[0008]现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2018/131672号专利文献2：美国专利第8377959号说明书专利文献3：国际公开第2001/066521号专利文献4：国际公开第2004/064738号专利文献5：国际公开第2019/040104号专利文献6：国际公开第2019/040105号专利文献7：国际公开第2019/040106号专利文献8：国际公开第2019/040107号专利文献9：国际公开第2010/111353号专利文献10：国际公开第2004/000808号专利文献11：国际公开第2003/057698号专利文献12：中国专利公开第109111385号专利文献13：国际公开第2009/039461号专利文献14：国际公开第2007/124136号非专利文献非专利文献1：Nature Reviews Neurology volume 10, pages 620
‑
633(2014)非专利文献2：Progress in Neurology and Psychiatry I Vol. 22 Iss. 1 2018非专利文献3：Movement Disorders Vol. 24, No. 11, 2009, pp. 1641
‑
1649非专利文献4：Parkisonism and related disorder 155.200 9.S 105
‑
110非专利文献5：Neurology. 2004; 63(2):293
‑
300.非专利文献6：JAMA Neurol. 2016; 73(5):535
‑
541.非专利文献7：Lancet; 383:533
‑
40(2014)非专利文献8：Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics May 2006, 317 (2) 910
‑
918非专利文献9：CNS Spectrums (2016), 21, 271
‑
275。

技术实现思路

[0009]专利技术要解决的课题本专利技术的目的为提供一种具有血清素5
‑
HT2A受体反向激动作用的新化合物和血清素5
‑
HT2A受体反向激动用组合物。更优选地，本专利技术提供一种通过具有血清素5
‑
HT2A受体反向激动作用，对以伴随帕金森病和/或痴呆的幻觉妄想为代表的血清素所参与的疾病具有效果的新化合物和含有这些化合物的药物。
[0010]用于解决课题的手段本专利技术涉及下列项目(1α)至(20α)、(1)至(17)、(1
’
)、(3
’
)、(7
’
)、(9
’
)、(7
’’
)和
(7
’’’
)。
[0011](1α)式(II)所示的化合物或其制药上允许的盐，[化1](式中，R1为取代或未取代的芳香族杂环式基；R2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；R3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；n为1或2；R4为取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基；R8为氢原子、或取代或未取代的烷基；R5为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.血清素5
‑
HT2A受体反向激动用组合物，其含有下式(I)表示的化合物或其制药上允许的盐，式中，R1是取代或未取代的芳香族杂环式基、或取代或未取代的非芳香族杂环式基；R2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；R3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；n是1或2；R4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基；L是
‑
NR8‑
、
‑
O
‑
或单键；R8是氢原子、或取代或未取代的烷基；R5各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；R6各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；p是1或2；R7是下式表示的基，式中，R9是氢原子、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基；R
10
是氢原子、羟基、卤素、或取代或未取代的烷基；或者R9和R
10
一起形成取代或未取代的非芳香族杂环；R
11
是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；m是0或1；其中，以下的(i)和(ii)的化合物除外，(i)L为单键且R1是取代或未取代的呋喃基或取代或未取代的噻吩基的化合物；(ii)L为
‑
NR8‑
且R1是取代或未取代的2,3
‑
二氢苯并呋喃基的化合物。2.如权利要求1所述的血清素5
‑
HT2A受体反向激动用组合物，其含有：R1是取代或未取代的芳香族杂环式基、L为
‑
NR8‑
或
‑
O
‑
的化合物或其制药上允许的盐。3.下式(II)表示的化合物或其制药上允许的盐，
式中，R1是取代或未取代的芳香族杂环式基；R2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；R3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；n是1或2；R4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基；R8是氢原子、或取代或未取代的烷基；R5是氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；R6是氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；R7是下式表示的基，式中，R9是取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基；R
10
是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基；或者R9和R
10
一起形成取代或未取代的非芳香族杂环；R
11
是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；m是0或1；其中，以下所示的化合物除外，
。4.如权利要求3所述的化合物或其制药上允许的盐，其中，R1是取代或未取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：中原健二，渊野光记，永谷幸太郎，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：