新的合成肽及其美容组合物或药用组合物和用途制造技术

本发明专利技术提供一种具有式(I)R1‑

【技术实现步骤摘要】
新的合成肽及其美容组合物或药用组合物和用途


[0001]本专利技术涉及医药和化妆品
，特别是一种能够抑制瞬时受体电位香草酸1(transient receptor potential vanilloid 1,TRPVl)活性的肽以及含有这些肽的美容组合物或药用组合物，以及它们用于治疗或护理通过抑制TRPVl活性得以改善或预防的病况、障碍和/或疾病的用途。

技术介绍

[0002]人体皮肤内含有丰富的感觉神经纤维，这些神经纤维让中枢神经系统可以随时察觉到皮肤的状况，并对各种化学刺激、冷热状况、生理刺激等作出反应。然而，敏感性皮肤由于皮肤的天然屏障遭受破坏、自我防御能力下降，使外界刺激物容易渗入，使皮肤感觉神经信号传入增强、耐受阈值降低，对外界微弱刺激反应过度，激活皮肤的免疫反应，导致血管扩张、炎症细胞浸润，皮肤会出现红肿、毛细血管扩张，感觉有紧绷感、灼热、瘙痒等各类肌肤不适症状。
[0003]瞬时受体电位(transient receptor potential,TRP)通道是一类广泛分布于外周和中枢神经系统的阳离子通道蛋白。它具有6次跨膜的α螺旋结构域，其中由第五和第六跨膜结构域共同构成通道L区；此外，TRP的N端和C端结构域均位于胞内，在N端含有多个与锚蛋白结合的部位，称为锚蛋白重复区域(ARD)。哺乳动物的TRP离子通道超家族可分为七个亚族，包括TRPA、TRPC、TRPM、TRPML、TRPN、TRPP和TRPV。其中，TRPV亚家族是一类在人体中分布广泛的四聚体通道蛋白，在细胞功能以及信号通路传递中扮演重要角色。TRPV亚家族至少有6个亚型已被发现，即TRPV1
‑
6，其中TRPV1
‑
4为热敏感离子通道，而TRPV5、TRPV6为对Ca
2+
具有高选择性的离子通道。
[0004]TRPV1是TRPV亚家族中第一个被发现及克隆的通道蛋白，广泛分布于神经元、免疫细胞、脏器上皮细胞及角质形成细胞中，参与神经源性炎症的发生及维持过程，主要表达于后根节和三叉神经节的小型神经元中，通过介导轴突内Ca
2+
浓度升高促进轴突内致密核心囊泡胞吐，释放出降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide,CGRP)、P物质(substance P,SP)等炎症因子，诱导皮肤角质形成细胞分泌IL
‑
1、IL
‑
8和神经生长因子(nerve growth factor,NGF)等细胞因子及NO等。
[0005]TRPV1在皮肤中广泛表达，也是研究最为广泛、最受关注的一种非选择性配体门控阳离子通道受体，可被多种外源性因素如辣椒素、酸度(pH<5.9)、温度(>43℃)、光照和污染物等所激活，它对热刺激的阈值可以因降低pH值、炎症及致痛物质(缓激肽、ATP和神经生长因子等)的存在而降低；亦可被内源性脂质、内源性炎症介质所激活，炎症介质可以与神经元上各自的受体结合，通过各自胞内信号通路作用于TRPV1，引起中枢或外周神经敏化，最终导致皮肤紧绷、发痒甚至灼烧感。因此，抑制或降低TRPV1的活性可以阻断各种刺激介导的反应，从而提高肌肤的耐受阈值，例如反式4
‑
叔丁基环己醇抑制辣椒素诱导的TRPV1活化，用于舒缓敏感肌。此外，研究发现TRPV1可以调节热和紫外线诱导的人角质形成细胞中的MMP
‑
1表达，在紫外线诱导的光老化过程中起着重要作用。因此通过抑制TRPVl的活性，降
低紫外线诱导的MMP和促炎细胞因子的表达，可以减少皮肤褶皱厚度和细胞内Ca
2+
内流，改善紫外线诱导的皮肤炎症和光老化。
[0006]目前，通过对TRPV1的研究，已发现了多种结构的TRPV1抑制剂或拮抗剂，例如不饱和脂肪酸、查尔酮类、萜烯类、呋喃香豆素类、苯并咪唑类、二芳基脲类和多肽等。但是，仍然有必要将TRPV1作为皮肤舒缓和修护的研究靶点，进行基于受体的TRPVl抑制剂设计和筛选，从而开发可替代现有技术中已知化合物的新型多肽，以用于治疗或护理通过抑制TRPVl活性得以改善或预防的那些病况、障碍和/或疾病。

技术实现思路

[0007]本专利技术的专利技术人研究发现，精氨酸残基对于TRPVl活性的抑制或拮抗作用具有重要影响，结合TRPVl序列分析，得到一种能够抑制TRPV1活性的肽。这些肽以及含有这些肽的美容组合物或药用组合物，可用于治疗或护理通过抑制TRPVl活性而得以改善或预防的那些病况、障碍和/或疾病。
[0008]鉴于此，本专利技术提供一种式(I)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，
[0009]R1‑
V
k
‑
W
m
‑
AA1‑
Arg
‑
AA2‑
AA3‑
AA4‑
AA5‑
X
n
‑
Y
p
‑
Z
q
‑
R2(I)
[0010]式(I)中，
[0011]AA1选自：
‑
Arg
‑
或
‑
Gln
‑
；
[0012]AA2选自：
‑
Pro
‑
、
‑
Ala
‑
或
‑
Ile
‑
；
[0013]AA3选自：
‑
Ser
‑
、
‑
Ile
‑
或
‑
Arg
‑
；
[0014]AA4选自：
‑
Met
‑
、
‑
Leu
‑
、
‑
Thr
‑
、
‑
Pro
‑
或键；
[0015]AA5选自：
‑
Lys
‑
、
‑
Ile
‑
或键；
[0016]V、W、X、Y和Z为氨基酸并且它们本身独立地选择；
[0017]k、m、n、p和q本身独立地选择并且具有0或1的值；
[0018]k+m+n+p+q小于或等于3；
[0019]R1选自：H、CH3CH(OH)CO
‑
、或R3‑
CO
‑
，其中R3选自：取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基；
[0020]R2选自：
‑
NR4R5或
‑
OR4，其中各个R4和R5彼此独立地选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基；
[0021]所述烷基是指具有1
‑
24个碳原子本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1‑
V
k
‑
W
m
‑
AA1‑
Arg
‑
AA2‑
AA3‑
AA4‑
AA5‑
X
n
‑
Y
p
‑
Z
q
‑
R2ꢀꢀ
(I)式(I)中，AA1选自：
‑
Arg
‑
或
‑
Gln
‑
；AA2选自：
‑
Pro
‑
、
‑
Ala
‑
或
‑
Ile
‑
；AA3选自：
‑
Ser
‑
、
‑
Ile
‑
或
‑
Arg
‑
；AA4选自：
‑
Met
‑
、
‑
Leu
‑
、
‑
Thr
‑
、
‑
Pro
‑
或键；AA5选自：
‑
Lys
‑
、
‑
Ile
‑
或键；V、W、X、Y和Z为氨基酸并且它们本身独立地选择；k、m、n、p和q本身独立地选择并且具有0或1的值；k+m+n+p+q小于或等于3；R1选自：H、CH3CH(OH)CO
‑
、或R3‑
CO
‑
，其中R3选自：取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基；R2选自：
‑
NR4R5或
‑
OR4，其中各个R4和R5彼此独立地选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基；所述烷基是指具有1
‑
24个碳原子(可选具有1
‑
16个碳原子；可选具有1
‑
14个碳原子；可选具有1
‑
12个碳原子；可选具有1、2、3、4、5、或6个的碳原子)的饱和脂肪族直链或支链的烷基；可选选自：甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、2
‑
乙基己基、2
‑
甲基丁基、或5
‑
甲基己基；所述烯基是指具有2
‑
24个碳原子(可选具有2
‑
16个碳原子；可选具有2
‑
14个碳原子；可选具有2
‑
12个碳原子；可选具有2、3、4、5、或6个碳原子)的直链或支链烯基；所述烯基具有一个或多个碳
‑
碳双键，可选具有1、2或3个共轭或非共轭的碳
‑
碳双键；所述烯基是通过一个单键而结合至分子的其余部分；可选选自：乙烯基、油烯基、或亚油烯基；可选地，所述“取代的烷基”、“取代的烯基”中的取代基选自C1‑
C4烷基；羟基；C1‑
C4烷氧基；氨基；C1‑
C4氨基烷基；C1‑
C4羰氧基；C1‑
C4氧基羰基；卤素(如氟、氯、溴、以及碘)；氰基；硝基；叠氮化物；C1‑
C4烷基磺酰基；硫醇；C1‑
C4烷硫基；C6‑
C
30
芳氧基如苯氧基；
‑
NR
b
(C＝NR
b
)NR
b
R
c
，其中R
b
和R
c
是独立地选自：H、C1‑
C4烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
18
芳基、C7‑
C
17
芳烷基、具有三至十元的杂环基、或氨基的保护基。2.根据权利要求1所述的式(I)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自：H、CH3CH(OH)CO
‑
、咖啡酰基(CA
‑
)、乙酰基、叔
‑
丁酰基、己酰基、2
‑
甲基己酰基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基或亚油酰基；R4、R5彼此独立地选自：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基；
可选地，R1选自H、CH3CH(OH)CO
‑
、咖啡酰基(CA
‑
)、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基；R4是H并且R5选自：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基；可选地，R1是H、咖啡酰基(CA
‑
)或乙酰基；R2是
‑
OH或
‑
NH2。3.根据权利要求1所述的式(I)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，其特征在于，k和m为0，n+p+q小于或等于3。4.根据权利要求1所述的式(I)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，其特征在于，n、p和q为0，k+m小于或等于2。5.根据权利要求1所述的式(I)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，其特征在于，k、m、n、p和q为0。6.根据权利要求1所述的式(I)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自下列肽(1)
‑
(54)：(1)H
‑
Arg
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ser
‑
Met
‑
OH；(2)H
‑
Arg
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ser
‑
Met
‑
NH2；(3)CA
‑
Arg
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ser
‑
Met
‑
OH；(4)CA
‑
Arg
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ser
‑
Met
‑
NH2；(5)Ac
‑
Arg
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ser
‑
Met
‑
OH；(6)Ac
‑
Arg
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ser
‑
Met
‑
NH2；(7)H
‑
Arg
‑
Arg
‑
Ile
‑
Arg
‑
Pro
‑
Lys
‑
OH；(8)H
‑
Arg
‑
Arg
‑
Ile
‑
Arg
‑
Pro
‑
Lys
‑
NH2；(9)CA
‑
Arg
‑
Arg
‑
Ile
‑
Arg
‑
Pro
‑
Lys
‑
OH；(10)CA
‑
Arg
‑
Arg
‑
Ile
‑
Arg
‑
Pro
‑
Lys
‑
NH2；(11)Ac
‑
Arg
‑
Arg
‑
Ile
‑
Arg
‑
Pro
‑
Lys
‑
OH；(12)Ac
‑
Arg
‑
Arg
‑
Ile
‑
Arg
‑
Pro
‑
Lys
‑
NH2；(13)H
‑
Arg
‑
Arg
‑
Ala
‑
Ile
‑
Thr
‑
Ile
‑
OH；(14)H
‑
Arg
‑
Arg
‑
Ala
‑
Ile
‑
Thr
‑
Ile
‑
NH2；(15)CA
‑
Arg
‑
Arg
‑
Ala
‑
Ile
‑
Thr
‑
Ile
‑
OH；(16)CA
‑
Arg
‑
Arg
‑
Ala
‑
Ile
‑
Thr
‑
Ile
‑
NH2；(17)Ac
‑
Arg
‑
Arg
‑
Ala
‑
Ile
‑
Thr
‑
Ile
‑
OH；(18)Ac
‑
Arg
‑
Arg
‑
Ala
‑
Ile
‑
Thr
‑
Ile
‑
NH2；(19)H
‑
Phe
‑
Leu
‑
Arg
‑
Arg
‑
Ile
‑
Arg
‑
OH；(20)H
‑
Phe
‑
Leu
‑
Arg
‑
Arg
‑
Ile
‑
Arg
‑
NH2；(21)CA
‑
Phe
‑
Leu
‑
Arg
‑
Arg
‑
Ile
‑
Arg
‑
OH；(22)CA
‑
Phe
‑
Leu
‑
Arg
‑
Arg
‑
Ile
‑
Arg
‑
NH2；(23)Ac
‑
Phe
‑
Leu
‑
Arg
‑
Arg
‑
Ile
‑
Arg
‑
OH；(24)Ac
‑
Phe
‑
Leu
‑
Arg
‑
Arg
‑
Ile
‑
Arg
‑
NH2；(25)H
‑
Pro
‑
Arg
‑
Arg
‑
Ile
‑
Arg
‑
Ile
‑
OH；(26)H
‑
Pro
‑
Arg
‑
Arg
‑
Ile
‑
Arg
‑
Ile
‑
NH2；
(27)CA
‑
Pro
‑
Arg
‑
Arg
‑
Ile
‑
Arg
‑
Ile
‑
OH；(28)CA
‑
Pro
‑
Arg
‑
Arg
‑
Ile
‑
Arg
‑
Ile
‑
NH2；(29)Ac
‑
Pro
‑
Arg
‑
Arg
‑
Ile
‑
Arg
‑
Ile
‑
OH；(30)Ac
‑
Pro
‑
Arg
‑
Arg
‑
Ile
‑
Arg
‑
Ile
‑
NH2；(31)H
‑
Gln
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ser
‑
Met
‑
Lys
‑
Leu
‑
OH；(32)H
‑
Gln
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ser
‑
Met
‑
Lys
‑
Leu
‑
NH2；(33)CA
‑
Gln
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ser
‑
Met
‑
Lys
‑
Leu
‑
OH；(34)CA
‑
Gln
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ser
‑
Met
‑
Lys
‑
Leu
‑
NH2；(35)Ac
‑
Gln
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ser
‑
Met
‑
Lys
‑
Leu
‑
OH；(36)Ac
‑
Gln
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ser
‑
Met
‑
Lys
‑
Leu
‑
NH2；(37)H
‑
Gln
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ser
‑
Met
‑
Lys
‑
Ser
‑
Leu
‑
OH；(38)H
‑
Gln
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ser
‑
Met
‑
Lys
‑
Ser
‑
Leu
‑
NH2；(39)CA
‑
Gln
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ser
‑
Met
‑
Lys
‑
Ser
‑
Leu
‑
OH；(40)CA
‑
Gln
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ser
‑
Met
‑
Lys
‑
Ser
‑
Leu
‑
NH2；(41)Ac
‑
Gln
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ser
‑
Met
‑
Lys
‑
Ser
‑
Leu
‑
OH；(42)Ac
‑
Gln
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ser
‑
Met
‑
Lys
‑
Ser
‑
Leu
‑
NH2；(43)H
‑
Gln
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ser
‑
Leu
‑
Lys
‑
Thr
‑
Leu
‑
OH；(44)H
‑
Gln
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ser
‑
Leu
‑
Lys
‑
Thr
‑
Leu
‑
NH2；(45)CA
‑
Gln
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ser
‑
Leu
‑
Lys
‑
Thr
‑
Leu
‑
OH；(46)CA
‑
Gln
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ser
‑
Leu
‑
Lys
‑
Thr
‑
Leu
‑
NH2；(47)Ac
‑
Gln
‑
Arg
‑
Pro
‑
S...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁文锋，肖玉，赵文豪，孙新林，陈雪，观富宜，
申请(专利权)人：深圳市维琪医药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：