半乳凝素-3的小分子抑制剂制造技术

本公开内容涉及抑制Gal

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】半乳凝素
‑
3的小分子抑制剂
[0001]相关申请的交叉参考
[0002]本申请要求于2020年5月11日提交的美国临时申请No.63/022,627的优先权权益；该临时申请的内容通过引用整体并入本文。
[0003]专利技术背景
[0004]半乳凝素
‑
3(Gal
‑
3)是一种约30KDa的β
‑
半乳糖苷结合凝集素(Cell 76：597
‑
598)，其参与调节炎性和纤维化过程。(Immunological Reviews 230：160
‑
171)。在不受控的炎症和促纤维化情况中，Gal
‑
3促进成纤维细胞增殖和转化并介导胶原蛋白的产生(Circulation 110:3121
‑
3128)。
[0005]Gal
‑
3定位于多种细胞部位，例如细胞质、细胞核和细胞表面。Gal
‑
3也由各种细胞类型、主要是巨噬细胞和单核细胞分泌进入血流(J Pharmacol Exp Ther351:336
–
343)。文献中有多条证据支持Gal
‑
3参与多个器官的纤维化过程的发展，例如肺(Am J.Respir.Crit.Care Med.185：537
‑
546)、肝脏(PNAS 103:5060
‑
5065)和肾脏(Am.J.Pathol.172:288
‑
298)。Gal
‑
3还已经被确定为心力衰竭的生物标志物，表明Gal
‑
3的调节在治疗心力衰竭方面具有潜在用途(Curr.Heart Fail.Rep.7:1
‑
8)。Gal
‑
3的调节可用于治疗癌症，因为Gal
‑
3参与在血管生成、细胞凋亡和转移途径中起关键作用的细胞生长和分化(Galectin
‑
3C:Human Lectin for Treatment of Cancer.ACS Symposium Series,Vol.1115.第12章,195
–
23)。最近，Gal
‑
3抑制剂已经被证明在联合免疫疗法中使用时具有积极作用(Galectin Therapeutics.Press Release,2017年2月7日)。
[0006]一些公开和专利申请记载了Gal
‑
3的合成抑制剂，它们被探索用作抗纤维化剂。这些途径的最近实例有WO2005113568、WO2005113569、WO2014067986、WO2017080973、WO2016120403、US20140099319和WO2018209255。
[0007]专利技术描述
[0008]本公开内容涉及抑制Gal
‑
3的本专利技术的化合物，并且包括可药用盐、包含这类化合物的组合物以及使用和制备这类化合物和组合物的方法。
[0009]在第一方面，本专利技术特别提供了式(I)化合物：
[0010][0011]或其可药用盐，其中：
[0012]Ar1独立地是苯基或萘基；和其中各个环部分被1至5个选自如下的取代基取代：
[0013]氰基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基和C1‑4卤代烷氧基；
[0014]R1独立地选自H、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基；
[0015]R2独立地选自：独立地选自：
[0016]R3独立地选自：
‑
CH2OH、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基和C1‑4卤
[0017]代烷氧基；
[0018]Ar2独立地选自苯基、和包括5至10个环原
[0019]子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R4)、O和S；和其中各个环部分被0至4个选自如下的取代基取代：OH、氰基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、N(C1‑4烷基)2、
‑
SO2(C1‑4烷基)、
‑
NHCO2(C1‑4烷基)、
‑
NHSO2(C1‑4烷基)、
‑
OPh、
‑
OBn、C3‑6环烷基、和被0
‑
1个选自氰基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤
[0020]代烷氧基、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑4烷基)和
‑
N(C1‑4烷基)2的取代基取代的苯基；和R4独立地是H或C1‑4烷基。
[0021]在第二方面，在第一方面的范围内，其中所述化合物具有式(Ia)：
[0022][0023]或其可药用盐。
[0024]在第三方面，在第一或第二方面的范围内，其中所述化合物具有式(I)或(Ia)，或其可药用盐，其中：
[0025]R1独立地是H或C1‑4烷基；
[0026]R2独立地选自：独立地选自：
[0027]R3独立地是
‑
CH2OH或C1‑4烷基；
[0028]Ar2独立地选自苯基、和包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R4)、O和S；和其中各个环部分被0至4个选自如下的取代基取代：OH、氰基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、N(C1‑4烷基)2、
‑
SO2(C1‑4烷基)、
‑
NHCO2(C1‑4烷基)和
‑
NHSO2(C1‑4烷基)；和
[0029]R4独立地是H或C1‑4烷基。
[0030]在第四方面，在第一至第三方面的范围内，其中：
[0031]R2独立地选自：独立地选自：
[0032]在第五方面，在第一至第四方面的范围内，其中：
[0033]Ar2独立地选自：独立地选自：
[0034]在第六方面，在第一至第五方面的范围内，其中R1独立地是H或CH3。
[0035]在另一方面，在第一至第六方面任一者的范围内，其中R1是H。
[0036]在另一方面，在第一至第六方面任一者的范围内，其中R1是CH3。
[0037]在另一方面，本专利技术提供了选自所示例的实施例的化合物或其可药用盐。
[0038]在另一方面，本专利技术提供了选自实施例1
‑
42的化合物或其可药用盐。
[0039]除非另有指出，否者这些术语具有如下含义。“烷基”指由1至6个碳组成的直链或支链烷基基团。“环烷基”指由3至7个碳组成的单环环系。具有烃部分的术语(例如烷氧基)包括由1至6个碳组成的对该烃部分而言的直链或支链异构体。“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”和“卤代烷氧本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物：或其可药用盐，其中：Ar1独立地是苯基或萘基；和其中各个环部分被1至5个选自如下的取代基取代：氰基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基和C1‑4卤代烷氧基；R1独立地选自H、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基；R2独立地选自：独立地选自：R3独立地选自：
‑
CH2OH、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基和C1‑4卤代烷氧基；Ar2独立地选自苯基、和包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R4)、O和S；和其中各个环部分被0
‑
4个选自如下的取代基取代：OH、氰基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、N(C1‑4烷基)2、
‑
SO2(C1‑4烷基)、
‑
NHCO2(C1‑4烷基)、
‑
NHSO2(C1‑4烷基)、
‑
OPh、
‑
OBn、C3‑6环烷基，和被0
‑
1个选自氰基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑4烷基)和
‑
N(C1‑4烷基)2的取代基取代的苯基；和R4独立地是H或C1‑4烷基。2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)：或其可药用盐。3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中：R1独立地是H或C1‑4烷基；R2独立地选自：
R3独立地是
‑
CH2OH或C1‑4烷基；Ar2独立地选自苯基、和包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R4)、O和S；和其中各个环部分被0
‑
4个选自如下的取代基取代：OH、氰基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、N(C1‑4烷基)2、
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【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：