具有免疫调节活性的化合物及其治疗用途制造技术

本发明专利技术总体上涉及用于治疗用途的新化合物。特别地，所公开的具有免疫调节活性的系列化合物可用于治疗免疫系统的功能障碍和各种癌症。用于通过单独地或与其它治疗剂一起施用治疗有效量的这样的化合物来治疗具有免疫疾病和/或癌症的患者的药物组合物物质和方法在本公开内容的范围内。本公开内容的范围内。本公开内容的范围内。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】效能。
[0007]图2A，上图：在BMS和Incyte专利中的训练数据的分类；左下：BMS专利的主要PD
‑
L1抑制剂骨架。R基团可以是CN、Cl、Br或CH3；和右下：Incyte专利的主要PD
‑
L1抑制剂骨架。这里A和B表示子骨架。
[0008]图2B和2C分别显示了BMS和Incyte化合物的成对Tanimoto相似性评分的热图。
[0009]图3A
‑
3C.浅粉色链代表PD
‑
1蛋白，且浅青色链代表在PD
‑
1/PD
‑
L1复合物晶体结构(PDB ID：4ZQK)中的PD
‑
L1蛋白。小麦色链代表PD
‑
L1链A，且蓝白色代表在PD
‑
L1同源二聚体晶体结构(PDB ID：5N2F)中的PD
‑
L1链B。(图3A)重叠的且对齐的PD
‑
1/PD
‑
L1(4ZQK)和PD
‑
L1二聚体(5N2F)晶体结构。(图3B)重叠的且对齐的两个晶体结构，具有PD
‑
L1二聚体(5N2F)的确定结合位点(灰色网格)。(图3C)PD
‑
L1二聚体(5N2F)晶体结构，在其结合位点(灰色网格)有小分子(配体ID：8HW)。
[0010]图4A显示了用于模型的训练
‑
验证和试验方案；图4B描绘了具有不同训练
‑
验证和试验集的EGNN和GNN的Cohen氏κ评分；图4C显示了具有不同训练
‑
验证和试验集的EGNN和GNN模型的F1评分；且图4D显示了使用Incyte数据训练的EGNN、GNN、RF和SVM模型的BMS和Incyte化合物精确召回曲线之间的成对Tanimoto相似性评分的热图。
[0011]图5A表明，EGNN通过BMS化合物4a或BMS
‑
1和BMS
‑
1002的骨架跳跃预测了一种新的PD
‑
1/PD
‑
L1抑制剂化合物4b。4b的蓝色部分是从BMS
‑
1002添加，且粉红色部分是从4a(BMS
‑
1)添加。
[0012]图5B显示了化合物4b在PD
‑
L1同源二聚体晶体结构(PDB ID：5N2F)中的顶部对接位姿的位置。插图显示了化合物4b的疏水隧道。
[0013]图5C显示了化合物4b在PD
‑
L1同源二聚体中的顶部对接位姿相互作用的化学相互作用。蓝色和粉红色部分显示为4b的键(sticks)。化合物与残基
A
Thr20和
A
Ala121之间的黄色线代表氢键。酪氨酸
A
Tyr56的芳族环的取向提示与化合物4b中的2,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
苯并二氧杂环己烯蓝色芳族环的似乎合理的π
‑
π相互作用。
[0014]图5D显示了4a(BMS
‑
1对照化合物，红色)和新化合物4b(蓝色)的IC
50
值对比。为每种试验浓度显示了测定的阳性(PC
‑
DMSO，紫色)和阴性对照(NC
‑
DMSO，绿色)的DMSO对照。
[0015]详细描述为了促进对本公开内容的原理的理解的目的，现在将参考附图中所示的实施方案，并将使用特定语言对其进行描述。尽管如此，应当理解，无意由此限制本公开内容的范围。
[0016]本文中使用的以下术语和短语应当具有下述的含义。除非另外定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解相同的含义。
[0017]在本公开内容中，术语“约”可以允许值或范围的一定程度的变化性，例如，在规定值或规定的范围限度的10％内、5％内或1％内。在本公开内容中，术语“实质上”可以允许值或范围的一定程度的变化性，例如，在规定值或规定的范围限度的90％以内、95％以内或99％以内。
[0018]在本文件中，除非上下文另外清楚地指明，否则术语“一个”、“一种”或“所述”用于包括一个或超过一个。除非另外指出，否则术语“或”用于指非排他性的“或”。另外，应当理
解，本文采用的措辞或术语，并且在没有另外定义的情况下，仅用于描述的目的而不是限制的目的。章节标题的任何使用旨在辅助文件的阅读，且不应被解释为限制性的。此外，与章节标题相关的信息可能出现在该特定章节之内或之外。此外，在本文件中提及的所有出版物、专利和专利文献通过引用整体并入本文，如同个别地通过引用并入。如果本文件与如此通过引用并入的那些文件之间的用法不一致，则所并入的参考文献中的用法应视为对本文件的用法的补充；对于不可调和的不一致，以本文件中的用法为准。
[0019]“卤素”指F、CI、Br或I。“卤素取代”或“卤代”取代指用F、CI、Br或I替代一个或多个氢原子。
[0020]本文中使用的术语“烷基”是指碳原子的饱和单价链，其可以任选地是支链的。应当理解，在包括烷基的实施方案中，那些实施方案的示例性变体包括低级烷基，诸如C1‑
C6烷基、甲基、乙基、丙基、3
‑
甲基戊基等。
[0021]本文中使用的术语“烯基”是指包括至少一个双键的碳原子的不饱和单价链，其可以任选地是支链的。应当理解，在包括烯基的实施方案中，那些实施方案的示例性变体包括低级烯基，诸如C2‑
C6、C2‑
C4烯基等。
[0022]本文中使用的术语“炔基”是指包括至少一个三键的碳原子的不饱和单价链，其可以任选地是支链的。应当理解，在包括炔基的实施方案中，那些实施方案的示例性变体包括低级炔基，诸如C2‑
C6、C2‑
C4炔基等。
[0023]本文中使用的术语“环烷基”是指碳原子的单价链，其一部分形成环。应当理解，在包括环烷基的实施方案中，那些实施方案的示例性变体包括低级环烷基，诸如C3‑
C8环烷基、环丙基、环己基、3
‑
乙基环戊基等。
[0024]本文中使用的术语“环烯基”是指碳原子的不饱和单价链，其一部分形成环。应当理解，在包括环烯基的实施方案中，那些实施方案的示例性变体包括低级环烯基，诸如C3‑
C8、C3‑
C6环烯基。
[0025]本文中使用的术语“亚烷基”是指碳原子的饱和二价链，其可以任选地是支链的。应当理解，在包括亚烷基的实施方案中，那些实施方案的示例性变体包括低级亚烷基，诸如C2‑
C4亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基、3
‑
甲基亚戊基等。
[0026]应当理解，烷基、环烷基、烯基、环烯基、亚烷基和杂环中的每一个可以任选地被独立地选择的基团取代，所述独立地选择的基团是诸如烷基、卤代烷基、羟基烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中Ar1是任选地被取代的芳基或杂芳基；R1和R2独立地是氢、卤素、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、烷硫基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一个任选地被取代；R3是卤素、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、烷硫基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一个任选地被取代；且Q是：或一个或几个氨基酸残基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar1是苯基、2,3
‑
二氢苯并[b][1,4]
‑
二氧杂环己烯或苯基(噻唑
‑2‑
基)甲醇。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地是氢、甲基、羟基、甲氧基或
‑
OCH2Ar。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是CH3、CN或Cl。5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物包含
6.具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1是芳基、被取代的芳基、杂芳基；R2是伯胺或仲胺，其含有烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、烷硫基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一个任选地被取代；R3是卤素、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、烷硫基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一个任选地被取代；且Ar1是芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一个任选地被取代。7.根据权利要求6所述的化合物，其中Ar1是苯基、2,3
‑
二氢苯并[b][1,4]
‑
二氧杂环己烯、苯基(噻唑
‑2‑
基)甲醇。8.根据权利要求6所述的化合物，其中R1和R2独立地是哌啶、吡咯烷、苯基、4
‑
卤代苯基(卤代＝氟代、溴代、碘代)和/或作为单个氨基酸或氨基酸组合的一个或多个氨基酸残基。9.根据权利要求6所述的化合物，其中R3是甲基、CN或卤素。10.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物是
11.具有式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：其中Ar1是苯基、2,3
‑
二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯或苯基(噻唑
‑2‑
基)甲醇；Ar2是哌啶或吡咯烷；Ar3是苯基、4
‑
卤代苯基(卤代＝氟代、溴代、碘代)；且X独立地是卤素、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、烷硫基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一个任选地被取代。12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述化合物是13.根据权利要求11所述的化合物，其中X是甲基、氰基或氯。14.药物组合物，其包含一种或多种权利要求1～13的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种稀释剂、赋形剂或载体。15.根据权利要求1～13所述的化合物，其中所述化合物是免疫调节剂。16.根据权利要求1～13所述的化合物，其中所述化合物是PD
‑
1和PDL
‑
1信号传递途径的抑制剂。17.根据权利要求1～13所述的化合物，其中所述化合物用于治疗癌症。18.一种用于治疗癌症患者的方法，包括以下步骤：给需要从所述癌症缓解的患者施用治疗有效量的一种或多种权利要求1～13的化合物和一种或多种载体、稀释剂或赋形剂。19.一种用于治疗癌症患者的方法，包括以下步骤：给需要从所述癌症缓解的患者施用治疗有效量的权利要求1～13的化合物结合一种或多种具有相同或不同作用模式的其它化合物和一种或多种载体、稀释剂或赋形剂。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述癌症是去势抗性的前列腺癌。21.用作癌症药物的药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1～13的化合物或其
药学上可接受的盐以及一种或多种稀释剂、赋形剂或载体。22.药物缀合物，其包含一种或多种权利要求1～13的化合物，其中所述缀合物赋予细胞类型或组织类型靶向或所述缀合物靶向协同加强权利要求1～13的化合物的作用的另一种途径。23.一种用于治疗癌症患者的方法，包括以下步骤：给需要从所述癌症缓解的患者施用治疗有效量的一种或多种化合物以及一种或多种载体、稀释剂或赋形剂，所述化合物具有式(I)、(II)或(III)。24.具有式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：其中代表单键或双键；代表任选的环状环；R1是氢、卤素、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、烷硫基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一个任选地被取代；R2是氢、卤素、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、烷硫基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一个任选地被取代；且X是碳或氮。25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述化合物是
26.具有式V的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1、R2和R3独立地代表五个取代基，所述取代基选自氢、卤素、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、烷硫基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一个任选地被取代；或任何两个邻近的取代基连接在一起形成环状或杂环部分。27.根据权利要求26所述的化合物，其中R1＝CH3。28.根据权利要求26所述的化合物，其中R1＝Cl。29.根据权利要求26所述的化合物，其中所述化合物是
30.具有式VI或VII的化合物或其药学上可接受的盐：其中A是碳或氮；L是(CH2)
n
、
‑
SO、
‑
SO2、
‑
CO、
‑
CO(CH2)O，其中n是0、1、2；Ar1是芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一个任选地被取代；R1是卤素、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、烷硫基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一个任选地被取代；且R2是H、甲基、乙基或任何烷基；R3是卤素、
‑
OR、
‑
NO2、氰基、
‑
NR
a
R
b
、
‑
N3、
‑
S(O)2R
a
、
‑
C(烷基)、
‑
C(环烷基)、C(炔基)、C(卤代烷基)、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一个任选地被取代，其中R、R
a
和R
b
独立地是烷基；R4是卤素、氨基酸、饱和的或不饱和的芳族或杂芳族环、碳水化合物衍生物；或
‑
(CH2)
m
NR
a
R
b
，其中m＝0、1、2；其中R
a
和R
b
独立地是烷基；或R3和R4连接在一起以形成环状或杂环部分；且R5是卤素、
‑
OR、
‑
NO2、氰基、
‑
NR
a
R
b
、
‑
N3、
‑
S(O)2R
a
、
‑
C(烷基)、
‑
C(环烷基)、C(炔基)、C(卤代烷基)、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一个任选地被取代，其中R、R
a
和R
b
独立地是烷基。
31.具有式VIII的化合物或其药学上可接受的盐：其中n是0、1、2；A是碳或氮；R1是卤素、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、烷硫基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一个任选地被取代；且R2独立地是卤素、
‑
OR、
‑
NO2、氰基、
‑
NR
a
R
b
、
‑
N3、
‑
S(O)2R
a
、
‑
C(烷基)、
‑
C(环烷基)、C(炔基)、C(卤代烷基)、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一个任选地被取代，其中R、R
a
和R
b
独立地是烷基，其中R、R
a
和R
b
独立地是烷基；或R2和R3连接在一起以形成环状或杂环部分；R3独立地是
‑
(CH2)
m
NR
a
R
b
：其中m＝0至2、卤素、任何氨基酸、任何饱和的或不饱和的芳族或杂芳族环或碳水化合物衍生物，其中R
a
和R
b
独立地是烷基；R4独立地是卤素、
‑
OR、
‑
NO2、氰基、
‑
NR
a
R
b
、
‑
N3、
‑
S(O)2R
a
、
‑
C(烷基)、
‑
C(环烷基)、C(炔基)、C(卤代烷基)、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一个任选地被取代，其中R、R
a
和R
b
独立地是烷基，其中R、R
a
和R
b
独立地是烷基；且Ar1是芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一个任选地被取代。32.具有式IX的化合物或其药学上可接受的盐：其中n是0、1、2；R1是卤素、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、烷硫基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一个任选地被取代；且R2独立地是卤素、
‑
OR、
‑
NO2、氰基、
‑
NR
a
R
b
、
‑
N3、
‑
S(O)2R
a
、
‑
C(烷基)、
‑
C(环烷基)、C(炔基)、C(卤代烷基)、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一个任选地被取代，其中R、R
a
和R
b
独立地是烷基；R3独立地是
‑
(CH2)
m
NR
a
R
b
：其中m＝0至2、卤素、任何氨基酸、任何饱和的或不饱和的芳族或杂芳族环或碳水化合物衍生物，其中R
a
和R
b
独立地是烷基；R4独立地是卤素、
‑
OR、
‑
NO2、氰基、
‑
NR
a
R
b
、
‑
N3、
‑
S(O)2R
a
、
‑
C(烷基)、
‑
C(环烷基)、C(炔
基)、C(卤代烷基)、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一个任选地被取代，其中R、R
a
和R
b
独立地是烷基；且Ar1是芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一个任选地被取代。33.药物组合物，其包含一种或多种权利要求24
‑
32的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种稀释剂、赋形剂或载体。34.根据权利要求24
‑
32所述的化合物，其中所述化合物是免疫调节剂。35.根据权利要求24
‑
32所述的化合物，其中所述化合物是PD
‑
1和PDL
‑
1信号传递途径的抑制剂。36.根据权利要求24
‑
32所述的化合物，其中所述化合物用于治疗癌症。37.一种用于治疗癌症患者的方法，所述方法包括以下步骤：给需要从所述癌症缓解的患者施用治疗有效量的一种或多种权利要求24
‑
32的化合物和一种或多种载体、稀释剂或赋形剂。38.一种用于治疗癌症患者的方法，所述方法包括以下步骤：给需要从所述癌症缓解的癌症患者施用治疗有效量的权利要求24
‑
32的化合物结合一种或多种具有相同或不同作用模式的其它化合物和一种或多种载体、稀释剂或赋形剂。39.根据权利要求38所述的方法，其中所述癌症是去势抗性的前列腺癌。40.用作癌症药物的药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求24
‑
32的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种稀释剂、赋形剂或载体。41.药物缀合物，其包含一种或多种权利要求24
‑
32的化合物，其中所述缀合物赋予细胞类型或组织类型靶向或所述缀合物靶向协同加强权利要求24
‑
32的化合物的作用的另一种途径。42.一种用于治疗癌症患者的方法，包括以下步骤：给需要从所述癌症缓解的患者施用治疗有效量的一种或多种根据权利要求24
‑
32的化合物以及一种或多种载体、稀释剂或赋形剂。43.用作癌症治疗药物的药物组合物，其包含一种或多种具有式(I)～(IX)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种稀释剂、赋形剂或载体。1.具...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：普渡研究基金会，
类型：发明
国别省市：