用于合成肽模拟物的二聚体制造技术

描述了用于合成肽模拟物的二聚体。还描述了二聚体作为合成子在合成氮杂肽和其他肽模拟物、由二聚体合成的氮杂肽及其他肽模拟物中的用途，以及氮杂肽与其他肽模拟物的用途。以及氮杂肽与其他肽模拟物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于合成肽模拟物的二聚体
[0001]本申请要求于2020年5月8日提交的美国临时申请No.63/021,803的权益，在此通过引用并入。


[0002]本专利技术涉及用于合成氮杂肽(azapeptide)和其他氮杂氨基酸(aza
‑
amino acid)缀合物的二聚体；氮杂肽和其他氮杂氨基酸缀合物的合成，以及氮杂肽及其他氮杂氨基酸缀合物在药物发现、疾病的诊断、预防、抑制和治疗中的应用。专利技术背景
[0003]肽的体外和体内稳定性以及体外和体内半衰期受到限制，例如，受到其水解和酶降解的速度的限制。
[0004]氮杂肽是肽的类似物。氮杂肽含有取代的氨基脲，而不是母体肽的一个或多个氨基酸残基。换句话说，母体肽的一个或多个α
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碳原子被氮杂肽中的氮原子取代。
[0005]与母体肽相比，氮杂肽含有氮原子，而不是一个或多个α
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碳原子。由于氮杂氨基酸残基中的羰基部分相对于天然氨基酸对应物的反应性降低，氮杂肽键在肽酶的作用下更稳定，因此氮杂肽以较慢的速度被肽酶水解和降解，并且表现出例如比母体肽更高的代谢稳定性。
[0006]然而，氮杂肽键的形成速度比典型肽键的慢得多。因此，与传统氨基酸相比，用氮杂氨基酸合成氮杂肽的过程中，形成不需要的副产物的可能性更大。利用氮杂氨基酸合成氮杂肽的另一个障碍是联氨体系中两个可用氮原子的正交官能化。
[0007]由于这些和其他原因，在本专利技术之前，用氮杂氨基酸和传统偶联剂合成氮杂肽具有挑战性。
[0008]需要能够克服传统氮杂氨基酸局限性和/或允许例如更快和/或更便宜和/或更有效率地合成氮杂肽和其他氮杂氨基酸缀合物的化合物。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是提供用于合成氮杂肽和其他氮杂氨基酸缀合物的化合物。
[0010]本专利技术的目的是提供用于合成氮杂肽和其他氮杂氨基酸缀合物的二聚体。
[0011]本专利技术的另一个目的是提供比其母肽更稳定和/或更有效的氮杂肽和其他氮杂氨基酸缀合物。
[0012]本专利技术的另一个目的是提供氮杂肽诊断和治疗剂。
[0013]结合上述目标和其他目标，本专利技术提供了用作合成肽类似物(“肽模拟剂”)的构建块或合成子的二聚体。二聚体是稳定的实体，可以长时间储存(例如，作为粉末)而不会受损。在一些实施例中，二聚体在pH约为7的水性介质(例如蒸馏水)中在37℃下稳定至少30分钟、60分钟、90分钟、1小时、2小时、3小时、4小时或5小时。与传统氨基酸和氮杂氨基酸相比，二聚体能够在较温和的条件和较低的温度下被激活。同时，由二聚体组装而成的肽模拟剂比原始肽更耐水解和酶降解，因此可用于药物发现、疾病的诊断、抑制、预防和治疗。
[0014]本专利技术部分涉及式(I)的化合物：及其盐，其中A为N
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邻苯二甲酰亚胺基(NPhth)或NR3R4，其中(i)R3为H，R4为叔丁氧羰基(Boc)、9
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芴甲氧羰基(Fmoc)或2
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(3,5
‑
二甲氧基苯基)丙烷
‑2‑
基氧基羰基(Ddz)，或(ii)R3与R1连接在一起形成脯氨酸的侧链自由基，R4为叔丁氧羰基、9
‑
芴甲氧羰基或2
‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)丙烷
‑2‑
基氧羰基；A1为H或不存在；A2为H或不存在；X选自由咪唑基、苯并三唑基、S
‑
D和O
‑
L组成的组；D为H、Cl、烷基、芳基或杂芳基；L为烷基、咪唑基或苯并三唑基；R1和R2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；Z1和Z2各自独立为C或N。在这些化合物中，当Z1为N时，A1不存在；当Z2为N时，A2不存在。
[0015]本专利技术还部分涉及式(I)的化合物：及其盐，其中A为N
‑
邻苯二甲酰亚胺基或NR3R4，其中(i)R3为H，R4为叔丁氧羰基、9
‑
芴甲氧羰基或2
‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)丙烷
‑2‑
基氧基羰基，或(ii)R3和R1连接在一起形成脯氨酸的侧链自由基，R4为叔丁氧羰基、9
‑
芴甲氧羰基或2
‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)丙烷
‑2‑
基氧羰基；A1为H或不存在；A2为H或不存在；X选自由咪唑基、苯并三唑基、S
‑
D和O
‑
L组成的组；D为H、Cl、烷基、芳基或杂芳基；L为烷基、咪唑基或苯并三唑基；R1和R2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；Z1和Z2各自独立为C或N，且Z1和Z2中的至少一个为N。在这些化合物中，当Z1为N时，A1不存在；当Z2为N时，A2不存在。
[0016]本专利技术还部分涉及式(I)的化合物：
及其盐，其中A为叔丁氧羰基、9
‑
芴甲氧羰基或2
‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)丙烷
‑2‑
基氧基羰基；A1为H；A2为H或不存在；A3为H或不存在；X选自由咪唑基、苯并三唑基、S
‑
D和O
‑
L组成的组；D为H、Cl、烷基、芳基或杂芳基；L为烷基、咪唑基或苯并三唑基；R1和R2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；Z1和Z2各自独立为C或N。在这些化合物中，当Z1为N时，A3不存在；当Z2为N时，A2不存在。
[0017]本专利技术还部分涉及式(I)的化合物：及其盐，其中A为叔丁氧羰基、9
‑
芴甲氧羰基或2
‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)丙烷
‑2‑
基氧基羰基；A1为H；A2为H或不存在；A3为H或不存在；X选自由咪唑基、苯并三唑基、S
‑
D和O
‑
L组成的组；D为H、Cl、烷基、芳基或杂芳基；L为烷基、咪唑基或苯并三唑基；R1和R2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；Z1和Z2各自独立为C或N，且Z1和Z2中的至少一个为N。在这些化合物中，当Z1为N时，A3不存在；当Z2为N时，A2不存在。
[0018]本专利技术还部分涉及式(I)的化合物：
及其盐，其中A为叔丁氧羰基、9
‑
芴甲氧羰基或2
‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)丙烷
‑2‑
基氧基羰基；A1为H；X选自由咪唑基、苯并三唑基、S
‑
D和O
‑
L组成的组；D为H、Cl、烷基、芳基或杂芳基；L为烷基、咪唑基或苯并三唑基；R1和R2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；Z1和Z2均为N。
[0019]本专利技术还部分涉及式(I)的化合物：及其盐，其中A为叔丁氧羰基(Boc)、9
‑
芴甲氧羰基(Fmoc)或2
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：及其盐，其中A为N
‑
邻苯二甲酰亚胺基或NR3R4，其中(i)R3为H，R4为叔丁氧羰基、9
‑
芴甲氧羰基或2
‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)丙烷
‑2‑
基氧基羰基，或(ii)R3和R1连接在一起形成脯氨酸的侧链自由基，R4为叔丁氧羰基、9
‑
芴甲氧羰基或2
‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)丙烷
‑2‑
基氧羰基；A1为H或不存在；A2为H或不存在；X选自由咪唑基、苯并三唑基、S
‑
D和O
‑
L组成的组；D为H、Cl、烷基、芳基或杂芳基；L为烷基、咪唑基或苯并三唑基；R1和R2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；Z1和Z2各自独立为C或N，且Z1和Z2中至少一个为N。2.一种式(I)的化合物：及其盐，其中A为N
‑
邻苯二甲酰亚胺基或NR3R4，其中(i)R3为H，R4为叔丁氧羰基、9
‑
芴甲氧羰基或2
‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)丙烷
‑2‑
基氧基羰基，或(ii)R3和R1连接在一起形成脯氨酸的侧链自由基，R4为叔丁氧羰基、9
‑
芴甲氧羰基或2
‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)丙烷
‑2‑
基氧羰基；A1为H或不存在；A2为H或不存在；X选自由咪唑基、苯并三唑基、S
‑
D和O
‑
L组成的组；D为H、Cl、烷基、芳基或杂芳基；L为烷基、咪唑基或苯并三唑基；R1和R2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；且Z1和Z2各自独立选自C或N。3.一种式(IA)的化合物：
及其盐，其中A为N
‑
邻苯二甲酰亚胺基或NR3R4，其中(i)R3为H，R4为叔丁氧羰基、9
‑
芴甲氧羰基或2
‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)丙烷
‑2‑
基氧基羰基，或(ii)R3和R1连接在一起形成脯氨酸的侧链自由基，R4为叔丁氧羰基、9
‑
芴甲氧羰基或2
‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)丙烷
‑2‑
基氧羰基；A1为H或不存在；X选自由咪唑基、苯并三唑基、S
...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y，
申请(专利权)人：范因斯坦医学研究院，
类型：发明
国别省市：