作为蛋白激酶特别是DYRK1A、CLK1和/或CLK4的抑制剂的新的咪唑啉酮衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物其中R1表示(C1‑

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为蛋白激酶特别是DYRK1A、CLK1和/或CLK4的抑制剂的新的咪唑啉酮衍生物
专利

[0001]本专利技术涉及Leucettinib，一类用作药物的新化合物。所述新化合物特别地用作激酶抑制剂、并且甚至更特别地用作DYRK1A和/或CLK1和/或CLK4的抑制剂。它们有效用于治疗和/或预防与唐氏综合征相关的认知缺陷；阿尔茨海默氏病和相关疾病；痴呆症；Tau蛋白病；帕金森氏病；其他神经变性疾病；CDKL5缺乏障碍；1型和2型糖尿病；异常的叶酸和甲硫氨酸代谢；骨关节炎；杜兴氏肌营养不良症；数种癌症和白血病，病毒感染，以及用于调节体温。
[0002]所述化合物中的一些是其他激酶即其他DYRK(DYRK1B、2、3、4)和密切相关的cdc2样激酶(CLK)(CLK2、3、4)的另外的抑制剂。所述化合物然后可以进一步有效用于治疗和/或预防费伦
‑
麦克德米德综合征(Phelan
‑
McDermid syndrome)；孤独症；病毒感染，癌症，神经炎症，贫血和由单细胞寄生虫引起的感染。
[0003]本专利技术进一步涉及含有所述新化合物的药物组合物以及用于获得它们的化学合成方法。
[0004]背景
[0005]DYRK和CLK激酶家族属于CMGC激酶组，其还包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和糖原合酶激酶
‑
3(GSK
‑
3)。它们使参与信号通路的许多底物磷酸化。DYRK和CLK在mRNA剪接、染色质转录、DNA损伤修复、细胞存活、细胞周期、分化、高半胱氨酸/甲硫氨酸/叶酸调节、内吞作用、神经元发育和功能、突触可塑性中起关键作用。
[0006]DYRK1A和唐氏综合征(DS)
[0007]编码DYRK1A的基因位于21号染色体上，特别地位于“唐氏综合征关键区域”(DSCR)中，其三倍体是大多数DS相关缺陷的原因。有相当多的遗传学和药理学证据表明，仅1.5倍的DYRK1A的过表达是DS患者中观察到的大多数认知缺陷、尤其是记忆和学习缺陷的原因(Rueda N等人,2020.Translational validity and implications of pharmacotherapies in preclinical models of Down syndrome.Prog Brain Res 251,245)。DYRK1A水平的药理学或遗传学正常化使认知功能恢复(Nguyen TL等人,2017.Dual
‑
specificity tyrosine phosphorylation
‑
regulated kinase 1A(DYRK1A)inhibitors:a survey of recent patent literature.Expert Opin.Ther.Pat.27,1183
‑
1199；Nguyen TL等人,2018.Correction of cognitive deficits in mouse models of Down syndrome by pharmacological inhibitor of DYRK1A.Dis.Model Mech.11,dmm035634)。
[0008]DYRK1A和阿尔茨海默氏病(AD)、Tau蛋白病
[0009]有越来越多的证据表明DYRK1A在AD的发作中的作用。DYRK1A使AD和痴呆症中所涉及的关键底物磷酸化：Tau、septin 4、淀粉样前体蛋白(APP)、早老素1、脑啡肽酶、Munc18
‑
1、α
‑
突触核蛋白、RCAN1、β
‑
微管蛋白。有证据表明DYRK1A在AD中的异常表达和翻译后修饰。通过调节外显子10的选择性剪接，DYRK1A有利于3R
‑
Tau剪接同种型(DS/AD/tau蛋白病的特征)相对于正常4R
‑
Tau同种型的产生。DYRK1A抑制促进自噬，其可以抵消AD中所见的自噬缺
陷。
[0010]DYRK1A和帕金森氏病(PD)以及皮克病
[0011]GWAS研究已经揭示DYRK1A是PD的风险因素(Nalls MA等人,2019.Identification of novel risk loci,causal insights,and heritable risk for Parkinson's disease:a meta
‑
analysis of genome
‑
wide association studies.Lancet Neurol 18,1091)。DYRK1A使PD的关键因子诸如Parkin、septin 4、α
‑
突触核蛋白磷酸化。对PD特异性的微小RNA的上调靶向DYRK1A表达(Chiu CC等人,2019.Upregulated expression of microRNA
‑
204
‑
5p leads to the death of dopaminergic cells by targeting DYRK1A
‑
mediated apoptotic signaling cascade.Front Cell Neurosci 13,399)。存在另外的证据表明PD中DYRK1A表达增加。DYRK1A在皮克病中过表达。
[0012]DYRK1A和其他疾病(病毒感染、1型和2型糖尿病、癌症)
[0013]DYRK1A和DYRK1B在HCMV胎盘复制期间被利用。DYRK的抑制防止包括疱疹病毒、巨细胞病毒和HIV
‑
1的各种病毒的复制。DYRK1A抑制剂刺激胰腺的胰岛素分泌β
‑
细胞(pancreatic,insulin
‑
producingβ
‑
cell)的增殖，这是针对1型和2型糖尿病的有前景的方法(Ackeifi C等人,2020.Pharmacologic and genetic approaches define human pancreaticβcell mitogenic targets of DYRK1A inhibitors.JCI Insight 5,e132594；Kumar K等人,2021.DYRK1A inhibitors as potential therapeutics forβ
‑
Cell regeneration for diabetes.J Med Chem.2021Mar 8.doi:10.1021/acs.jmedchem.0c02050.Epub ahead of print.PMID:33682417)。存在大量文献将DYRK1A与癌症联系起来。最突出的实例是巨核细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、胰腺本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐中的任一种，其中R1表示：(i).被一个或两个选自
‑
COOR
a
基团、羟基、卤素原子、(C1‑
C4)烷氧基和苄氧基的基团取代的(C1‑
C6)烷基，所述苄氧基任选地在其苯基上被一至三个卤素原子取代，(ii).螺(C5‑
C
11
)双环，(iii).稠合苯基，其选自与(C5‑
C6)环烷基或(C5‑
C6)杂环烷基稠合的苯基，所述(C5‑
C6)环烷基和(C5‑
C6)杂环烷基环任选地包含不饱和度并且任选地被(C1‑
C4)烷基、羟基、卤素原子、(C1‑
C3)烷氧基或
‑
COR
a
基团取代，(iv).苯基，其被一个或两个选自(C1‑
C8)烷基、(C1‑
C3)氟烷基、氟(C1‑
C4)烷氧基、卤素原子和(C4‑
C7)杂环烷基的基团取代，所述(C4‑
C7)杂环烷基本身任选地被(C1‑
C4)烷基取代，或(v).R
’‑
L
‑
基团，其中L是单键或(C1‑
C3)烷二基，任选地被选自羟基和(C1‑
C3)烷氧基的基团取代，和R
’
表示：(v.1)(C3‑
C8)环烷基，其任选地被一、二或三个选自(C1‑
C4)烷基、羟基、卤素原子和(C1‑
C3)烷氧基的基团取代，(v.2)桥接的(C6‑
C
10
)环烷基，其任选地被一至三个选自(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、卤素原子、羟基、
‑
O
‑
C(O)
‑
R
d
基团、
‑
O
‑
C(O)
‑
NHR
d
基团、
‑
NH
‑
C(O)
‑
R
d
基团、
‑
SO2‑
R
d
基团、
‑
N(R
e
)2基团和
‑
COOR
a
基团的基团取代，(v.3)(C3‑
C8)杂环烷基，其任选地被一至三个选自
‑
COOR
a
基团、羟基、卤素原子、(C1‑
C4)烷基和氧代基团的基团取代，(v.4)(C3‑
C8)杂芳基，其任选地被一至三个选自卤素原子、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基和N
‑
甲基哌嗪基的基团取代，或(v.5)桥接的(C6‑
C
10
)杂环烷基，或(vi).R
’‑
L
‑
基团，其中L是(C1‑
C3)烷二基，任选地被选自
‑
NR
b
R
c
基团、(C1‑
C4)烷氧基、羟基、
‑
COOR
a
基团和卤素原子的基团取代，和R
’
是苯基，其任选地被一至三个选自由(C1‑
C6)烷基、氟(C1‑
C4)烷基和氟(C1‑
C4)烷氧基、卤素原子和羟基组成的组的基团取代，R
a
表示(C1‑
C4)烷基或氢原子，R
b
和R
c
独立地表示(C1‑
C6)烷基或氢原子，R
d
表示(C1‑
C4)烷基或环丙基，R
e
表示(C1‑
C3)烷基，和R2表示氢原子或(C1‑
C3)烷基。2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐中的任一种，其中R1表
示：(i).被一个或两个选自
‑
COOR
a
基团、羟基、卤素原子、(C1‑
C4)烷氧基和苄氧基的基团取代的(C2‑
C6)烷基，所述苄氧基任选地在其苯基上被一至三个卤素原子取代，(ii).螺(C7‑
C9)双环，(iii).稠合苯基，其选自与环戊基或杂环戊基稠合的苯基，所述环戊基和杂环戊基任选地包含不饱和度并且任选地被(C1‑
C4)烷基、羟基、卤素原子、(C1‑
C3)烷氧基或
‑
COR
a
基团取代，(iv).苯基，其被一个或两个选自(C1‑
C8)烷基、(C1‑
C3)氟烷基、氟(C1‑
C4)烷氧基、卤素原子和(C4‑
C7)杂环烷基的基团取代，所述(C4‑
C7)杂环烷基本身任选地被(C1‑
C4)烷基取代，或(v).R
’‑
L
‑
基团，其中
·
L是单键或(C1‑
C3)烷二基，任选地被选自羟基和(C1‑
C3)烷氧基的基团取代，和
·
R
’
表示：(v.1)(C3‑
C8)环烷基，其任选地被一、二或三个选自(C1‑
C4)烷基、羟基、氟原子和(C1‑
C3)烷氧基的基团取代，(v.2)桥接的(C7‑
C
10
)环烷基，其任选地被一至三个选自(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、羟基、卤素原子、
‑
O
‑
C(O)
‑
R
d
基团、
‑
O
‑
C(O)
‑
NHR
d
基团、
‑
NH
‑
C(O)
‑
R
d
基团、
‑
SO2‑
R
d
基团、
‑
N(R
e
)2基团和
‑
COOR
a
基团的基团取代，(v.3)(C4‑
C7)杂环烷基，其任选地被一至三个选自
‑
COOR
a
基团、羟基、卤素原子、(C1‑
C4)烷基和氧代基团的基团取代，(v.4)杂芳基，其任选地被一至三个选自卤素原子、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、N
‑
甲基哌嗪基的基团取代，或(v.5)桥接的(C6‑
C
10
)杂环烷基，或(vi).R
’‑
L
‑
基团，其中
·
L是(C1‑
C3)烷二基，其任选地被选自
‑
NR
b
R
c
基团、(C1‑
C4)烷氧基、羟基、
‑
COOR
a
基团和卤素原子的基团取代，和
·
R
’
是苯基，其任选地被一至三个选自由(C1‑
C6)烷基、氟(C1‑
C4)烷基和氟(C1‑
C4)烷氧基、羟基和卤素原子组成的组的基团取代，R
a
表示(C1‑
C4)烷基或氢原子，R
b
和R
c
独立地表示(C1‑
C6)烷基或氢原子，R
d
表示(C1‑
C4)烷基或环丙基，R
e
表示(C1‑
C3)烷基，和R2表示氢原子或(C1‑
C3)烷基。3.根据权利要求1或2中任一项所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐中的任一种，其中R1表示：(i).被一个或两个选自
‑
COOCH3基团、羟基、氟原子、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、环丙氧基和苄氧基的基团取代的(C2‑
C6)烷基，所述苄氧基任选地在其苯基上被氟原子取代，(ii).螺(C7‑
C8)双环，特别是螺[3.3]庚基、螺[2.5]辛基或7
‑
氮杂螺[3.5]壬基，(iii).稠合苯基，其选自与环戊基或杂环戊基稠合的苯基，所述环戊基和杂环戊基任
选地包含不饱和度并且任选地被甲基、羟基、甲氧基和
‑
COCH3基团取代，(iv).苯基，其被一个或两个选自甲基、己基、三氟甲基、二氟甲氧基、卤素原子特别是氟原子、吗啉代基团和N
‑
甲基哌嗪基的基团取代，或(v).R
’‑
L
‑
基团，其中L是单键或(C1‑
C3)烷二基，任选地被选自羟基和(C1‑
C3)烷氧基的基团取代，并且R
’
选自由以下组成的组：(v.1).(C3‑
C8)环烷基，特别是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其任选地被一、二或三个选自甲基、异丙基、羟基和甲氧基的基团取代，(v.2).桥接的(C7‑
C
10
)环烷基，特别是金刚烷基或双环[3.1.1]庚基，其任选地被一至三个选自以下的基团取代：甲基、甲氧基、羟基、氟原子、
‑
O
‑
C(O)
‑
CH3基团、
‑
O
‑
C(O)
‑
C(CH3)3基团、
‑
O
‑
C(O)
‑
NH
‑
C(CH3)3基团、
‑
NH
‑
C(O)
‑
CH3基团、
‑
NH
‑
C(O)
‑
C3H4基团、
‑
S(O)2‑
CH3基团、
‑
S(O)2‑
C3H4基团、
‑
N(CH3)2基团和
‑
C(O)
‑
O
‑
CH3基团，(v.3).(C5‑
C8)杂环烷基，特别是四氢吡喃基、哌啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、氧杂环庚烷基、四氢噻喃基、吡咯烷基、二氧杂环庚烷基或哌啶基，其任选地被一、二或三个选自
‑
COOR
f
基团、羟基、甲基和氧代基团的基团取代，其中R
f
表示乙基或异丙基，(v.4).杂芳基，特别是嘧啶基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基，其任选地被一至三个选自甲基、甲氧基和N
‑
甲基哌嗪基的基团取代，或(v.5).桥接的(C7‑
C
10
)环烷基，特别是奎宁环
‑3‑
基，或(vi).R
’‑
L
‑
基团，其中L是(C1‑
C3)烷二基，任选地被选自由
‑
NR
b
R
c
基团、(C1‑
C4)烷氧基、羟基、
‑
COOR
a
基团和卤素原子特别是氟原子组成的组的基团取代，和R
’
是苯基，其任选地被一个或两个选自由甲基、三氟甲基和三氟甲氧基组成的组的基团取代，R
a
表示(C1‑
C3)烷基，R
b
和R
c
独立地选自甲基或氢原子，和R2表示氢原子或(C1‑
C3)烷基。4.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐中的任一种，其中L选自由以下组成的组：
‑
CH2‑
基团、
‑
CH(CH3)
‑
基团、
‑
CH(CH2OH)
‑
CH2‑
基团、
‑
CH(CH2OH)
‑
基团、
‑
CH(CH2OCH3)
‑
基团、
‑
CH(OH)
‑
CH2‑
基团、
‑
CH2‑
CH(CH2OCH3)
‑
基团、
‑
CH(OCH3)
‑
CH2‑
基团、
‑
CH2‑
CH(COOCH3)
‑
基团、
‑
CH(CH2F)
‑
基团、
‑
CH(CH2NH2)
‑
基团、
‑
CH(CH2NHCH3)
‑
基团、
‑
CH(CH2N(CH3)2)
‑
基团、
‑
CH2‑
CH(CH2OH)
‑
基团、
‑
CH(OCH3)
‑
CH2‑
基团、
‑
CH2‑
CH(OCH3)
‑
基团、
‑
CH2‑
CH(OH)
‑
CH2‑
基团、
‑
CH2‑
CH(OCH3)
‑
CH2基团、
–
(CH2)3‑
基团、
‑
(CH2)2‑
基团和
‑
CH(CH2OC(CH3)3)基团。5.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，其中：(v.1).当R
’
是(C3‑
C8)环烷基时，L选自由单键、
‑
CH2‑
基团、
‑
CH(CH3)
‑
基团、
‑
CH(CH2OH)
‑
CH2‑
基团、
‑
CH(CH2OH)
‑
基团、
‑
CH(CH2OCH3)
‑
基团和
‑
CH(OH)
‑
CH2‑
基团和
‑
CH(OCH3)
‑
CH2‑
基团组成的组，(v.2).当R
’
是桥接的(C7‑
C
10
)环烷基时，L是单键、
‑
CH2‑
基团或
‑
CH(CH3)
‑
基团，(v.3).当R
’
是(C5‑
C8)杂环烷基，包括螺(C3‑
C8)杂环烷基时，L是单键或
‑
CH2‑
基团，(v.4).当R
’
是苯基时，L选自：单键、
‑
CH2‑
基团、
‑
CH2‑
CH(COOCH3)
‑
基团、
‑
CH(CH2F)
‑
基
团、
‑
CH(CH2NH2)
‑
基团、
‑
CH(CH2NHCH3)
‑
基团、
‑
CH(CH2N(CH3)2)
‑
基团、
‑
CH2‑
CH(CH2OH)
‑
基团、
‑
CH(CH2OH)
‑
基团、
‑
CH(CH2OCH3)
‑
基团、
‑
CH(OH)
‑
CH2‑
基团、
‑
CH2‑
CH(CH2OCH3)
‑
基团、
‑
CH2‑
CH(OH)
‑
CH2‑
基团和
‑
CH2‑
CH(OCH3)
‑
CH2基团，(v.5).当R
’
是杂芳基时，L选自包含单键、
‑
CH2‑
基团、
–
(CH2)3‑
基团和
‑
(CH2)2‑
基团的组，和(v.6).当R
’
是桥接的(C7‑
C
10
)杂环烷基时，L是单键。6.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，其中R1表示：
‑
金刚烷基，其任选地被一至三个基团取代、并且特别地被一个基团取代，所述基团选自甲基、甲氧基、羟基、氟原子、
‑
O
‑
C(O)
‑
CH3基团、
‑
O
‑
C(O)
‑
C(CH3)3基团、
‑
O
‑
C(O)
‑
NH
‑
C(CH3)3基团、
‑
NH
‑
C(O)
‑
CH3基团、
‑
NH
‑
C(O)
‑
C3H4基团、
‑
S(O)2‑
CH3基团、
‑
S(O)2‑
C3H4基团、
‑
N(CH3)2基团和
‑
C(O)
‑
O
‑
CH3基团，所述金刚烷基优选地是未取代的；或
‑
R
”‑
O
‑
CH2(R
”’
)
‑
基团，其中：
○
R”是(C1‑
C4)烷基、优选地甲基或乙基，和
○
R
”’
是(C1‑
C4)烷基、特别是(C3‑
C4)烷基、并且优选地异丙基甲基，或
○
R
”’
是苯基，其任选地被一至三个基团取代并且特别地被一个基团取代，所述基团选自由(C1‑
C6)烷基、氟(C1‑
C4)烷基、氟(C1‑
C4)烷氧基、卤素原子和羟基组成的组，所述苯基优选地是未取代的。7.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐中的任一种，其中R1表示：
‑
被一个或两个选自
‑
COOR
a
基团、羟基、氟原子、(C1‑
C4)烷氧基和苄氧基的基团取代的(C1‑
C6)烷基，所述苄氧基任选地在其苯基上被卤素原子取代，
‑
螺(C5‑
C
11
)双环，或
‑
R
’‑
L
‑
基团，其中
○
L是单键或(C1‑
C3)烷二基，任选地被选自羟基和(C1‑
C3)烷氧基的基团取代，和
○
R
’
选自由以下组成的组：
■
(C3‑
C8)环烷基，其任选地被一、二或三个选自卤素原子、(C1‑
C4)烷基、羟基和(C1‑
C3)烷氧基的基团取代，和
■
桥接的(C6‑
C
10
)环烷基，其任选地被一至三个选自(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、卤素原子、羟基、
‑
O
‑
C(O)
‑
R
d
基团、
‑
O
‑
C(O)
‑
NHR
d
基团、
‑
NH
‑
C(O)
‑
R
d
基团、
‑
SO2‑
R
d
基团、
‑
N(R
e
)2基团和
‑
COOR
a
基团的基团取代，R
a
表示(C1‑
C4)烷基，R
d
表示(C1‑
C4)烷基或环丙基，且R
e
表示(C1‑
C3)烷基，和其中R2表示氢原子或(C1‑
C3)烷基。8.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，或其任何药学上可接受的盐，其中R1表示：
‑
稠合苯基，其选自与(C5‑
C6)环烷基或(C5‑
C6)杂环烷基稠合的苯基，所述(C5‑
C6)环烷基和(C5‑
C6)杂环烷基任选地包含不饱和度并且任选地被(C1‑
C4)烷基、羟基、卤素原子、(C1‑
C3)烷氧基和
‑
COR
a
基团取代，
‑
苯基，其被一个或两个选自(C1‑
C8)烷基、(C1‑
C3)氟烷基、氟(C1‑
C4)烷氧基、卤素原子和(C4‑
C7)杂环烷基的基团取代，所述(C4‑
C7)杂环烷基本身任选地被(C1‑
C4)烷基取代，或
‑
R
’‑
L
‑
基团，其中
○
L是(C1‑
C3)烷二基，其任选地被选自羟基、(C1‑
C4)烷氧基、
‑
NR
b
R
c
基团、
‑
COOR
a
基团和卤素原子的基团取代，和
○
R
’
是苯基，其任选地被一至三个选自由(C1‑
C6)烷基、氟(C1‑
C4)烷基和氟(C1‑
C4)烷氧基、卤素原子和羟基组成的组的基团取代，其中R
a
是(C1‑
C4)烷基或氢原子，并且R
b
和R
c
独立地选自(C1‑
C6)烷基和氢原子，和其中R2表示氢原子或(C1‑
C3)烷基。9.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，其中R2表示氢原子或甲基。10.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，或其任何药学上可接受的盐，其中R1表示R
’‑
L
‑
基团，其中
‑
R
’
是(C3‑
C8)杂芳基，其任选地被一至三个选自卤素原子、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基和N
‑
甲基哌嗪基的基团取代，和
‑
L是(C1‑
C3)烷二基或单键，和其中R2表示氢原子。11.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，或其任何药学上可接受的盐，其中R1表示R
’‑
L
‑
基团，其中
‑
R
’
是(C3‑
C5)杂环烷基，其任选地被一至三个选自羟基、(C1‑
C4)烷基、氧代基团和
‑
COOR
a
基团的基团取代，其中R
a
如权利要求1中所定义，和
‑
L是亚甲基或单键，和其中R2表示氢原子。12.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)的化合物，其选自：(1)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
(环丙基甲基氨基)
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(2)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
(环丙基氨基)
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(3)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
(环丁基氨基)
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(4)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
(环戊基氨基)
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(5)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
(环己基甲基氨基)
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(6)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
(环己基氨基)
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(7)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
(环庚基甲基氨基)
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(8)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
(环庚基氨基)
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(9)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
(环辛基氨基)
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(10)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[(3
‑
羟基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
丙基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(11)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
(2
‑
苄氧基乙基氨基)
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(12)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[顺式
‑2‑
甲基环己基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(13)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[(1R)
‑1‑
环己基乙基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(14)(4Z)
‑2‑
(1
‑
金刚烷基甲基氨基)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(15)(
±
)
‑
(4Z)
‑2‑
[1
‑
(1
‑
金刚烷基)乙基氨基]
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，
(16)(4Z)
‑2‑
(1
‑
金刚烷基氨基)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(17)(4Z)
‑2‑
(2
‑
金刚烷基氨基)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(18)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[3,5
‑
二甲基
‑1‑
金刚烷基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(19)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[(反式
‑5‑
羟基
‑2‑
金刚烷基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(20)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[(3
‑
羟基
‑1‑
金刚烷基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(21)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[(3
‑
甲氧基
‑1‑
金刚烷基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(22)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[(1R,2R,3R,5S)
‑
2,6,6
‑
三甲基降蒎烷
‑3‑
基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(23)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[(1S,2S,3S,5R)
‑
2,6,6
‑
三甲基降蒎烷
‑3‑
基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(24)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[(1R,2R,5R)
‑
6,6
‑
二甲基降蒎烷
‑2‑
基]甲基氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(25)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
(螺[2.5]辛
‑2‑
基氨基)
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(26)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
(螺[3.3]庚
‑2‑
基氨基)
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(27)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[(2R)
‑
1,7,7
‑
三甲基降冰片烷
‑2‑
基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(28)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
(降冰片烷
‑2‑
基氨基)
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(29)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[(1R,2S,5R)
‑2‑
异丙基
‑5‑
甲基
‑
环己基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(30)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[(1R)
‑1‑
(环己基甲基)
‑2‑
羟基
‑
乙基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(31)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[(1R)
‑1‑
(环戊基甲基)
‑2‑
羟基
‑
乙基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(32)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[(1R)
‑1‑
(环丁基甲基)
‑2‑
羟基
‑
乙基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(33)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[(1R)
‑1‑
(环丙基甲基)
‑2‑
羟基
‑
乙基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(34)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[(1R)
‑1‑
(羟甲基)
‑3‑
甲基
‑
丁基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(35)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[(1R)
‑1‑
(甲氧基甲基)
‑3‑
甲基
‑
丁基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(36)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[(1S)
‑1‑
(羟甲基)
‑3‑
甲基
‑
丁基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，
(37)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[(1S)
‑1‑
(甲氧基甲基)
‑3‑
甲基
‑
丁基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(38)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[(1R)
‑1‑
(羟甲基)丙基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(39)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[(1S)
‑1‑
(羟甲基)丙基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(40)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[1
‑
(氟甲基)
‑3‑
甲基
‑
丁基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(41)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[(1
‑
环己基
‑2‑
羟基
‑
乙基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(42)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[(1
‑
环己基
‑2‑
甲氧基
‑
乙基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(43)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[(2
‑
环己基
‑2‑
羟基
‑
乙基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(44)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[(2
‑
环己基
‑2‑
甲氧基
‑
乙基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(45)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[顺式
‑2‑
羟基环戊基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(46)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[反式
‑2‑
羟基环戊基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(47)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[顺式
‑2‑
甲氧基环戊基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(48)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[反式
‑2‑
甲氧基环戊基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(49)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[顺式
‑2‑
羟基环己基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(50)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[反式
‑2‑
羟基环己基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(51)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[(1R,2S)
‑2‑
羟基环己基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(52)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[(1S,2R)
‑2‑
羟基环己基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(53)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[(1R,2R)
‑2‑
羟基环己基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(54)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[(1S,2S)
‑2‑
羟基环己基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(55)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[顺式
‑3‑
羟基环己基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(56)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[反式
‑3‑
羟基环己基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(57)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[(反式
‑4‑
羟基环己基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(58)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[顺式
‑2‑
甲氧基环己基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(59)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[反式
‑2‑
甲氧基环己基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(60)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[(反式
‑4‑
甲氧基环己基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(61)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[顺式
‑2‑
羟基环庚基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(62)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[反式
‑2‑
羟基环庚基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(63)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[(1R,2R)
‑2‑
羟基环庚基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(64)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[(1S,2S)
‑2‑
羟基环庚基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(65)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[顺式
‑3‑
羟基环庚基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(66)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[反式
‑3‑
羟基环庚基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(67)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[顺式
‑2‑
甲氧基环庚基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(68)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[反式
‑2‑
甲氧基环庚基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(69)(2S)
‑2‑
[[(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑5‑
氧代
‑
1H
‑
咪唑
‑2‑
基]氨基]
‑3‑
甲基
‑
丁酸甲酯，(70)(2S)
‑2‑
[[(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑5‑
氧代
‑
1H
‑
咪唑
‑2‑
基]氨基]丙酸甲酯，(71)(2S)
‑2‑
[[(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑5‑
氧代
‑
1H
‑
咪唑
‑2‑
基]氨基]
‑4‑
甲基
‑
戊酸甲酯，(72)(2R)
‑2‑
[[(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑5‑
氧代
‑
1H
‑
咪唑
‑2‑
基]氨基]
‑4‑
甲基
‑
戊酸甲酯，(73)(2S)
‑2‑
[[(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑5‑
氧代
‑
1H
‑
咪唑
‑2‑
基]氨基]
‑3‑
羟基
‑
丁酸甲酯，(74)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
(苄基氨基)
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(75)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
(茚满
‑2‑
基氨基)
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(76)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[(3,4
‑
二甲基苯基)甲基氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，
(77)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[(2,4
‑
二甲基苯基)甲基氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(78)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[2
‑
(三氟甲基)苯基]甲基氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(79)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[2
‑
(三氟甲氧基)苯基]甲基氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(80)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[顺式
‑2‑
羟基茚满
‑1‑
基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(81)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[反式
‑2‑
羟基茚满
‑1‑
基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(82)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[(1R,2R)
‑2‑
羟基茚满
‑1‑
基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(83)(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[(1S,2S)
‑2‑
羟基茚满
‑1‑
基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(84)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[顺式
‑2‑
甲氧基茚满
‑1‑
基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(85)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[[反式
‑2‑
甲氧基茚满
‑1‑
基]氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(86)(2S)
‑2‑
[[(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑5‑
氧代
‑
1H
‑
咪唑
‑2‑
基]氨基]
‑3‑
苯基
‑
丙酸甲酯，(87)(2R)
‑2‑
[[(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑5‑
氧代
‑
1H
‑
咪唑
‑2‑
基]氨基]
‑3‑
苯基
‑
丙酸甲酯，(88)(
±
)
‑
(4Z)
‑4‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
基亚甲基)
‑2‑
[(2
‑
氟
‑1‑
苯基
‑
乙基)氨基]
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
酮，(89)(
±
)
‑
(4Z)
‑2‑
[(2
‑
氨基
‑1‑
苯基

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：珀哈制药公司，
类型：发明
国别省市：