β2-微球蛋白或其抑制剂的制药用途制造技术

本发明专利技术属于生物医药领域，涉及β2

【技术实现步骤摘要】
β2‑
微球蛋白或其抑制剂的制药用途


[0001]本专利技术属于生物医药领域，涉及β2
‑
微球蛋白或其抑制剂的制药用途。

技术介绍

[0002]唐氏综合征(Down
’
s Syndrome,DS)，又称21
‑
三体综合征，是先天性智力障碍的最常见原因，患者表现出发育迟缓、学习障碍等，每800个新生儿中约有一个罹患DS。唐氏综合征致病原因是由于唐氏患者的细胞中多了一条或者部分21号染色体，从而干扰了细胞的正常生理功能。唐氏患者表现出多种疾病症状，包括智力障碍、语言延迟、免疫和内分泌系统异常，以及骨骼、心脏和消化系统的缺陷。21
‑
三体导致的发育迟缓和智力障碍是影响唐氏患儿生活质量的一个重要原因，随着年龄的增长，学龄期唐氏患儿的认知问题会更加突出。此外，所有唐氏患者在40岁后均会发展出类似阿尔茨海默病(Alzheimer
’
s disease,AD)的神经病理特征，其中60％的患者在65岁会表现出明显的AD样痴呆症状。
[0003]阿尔茨海默病(Alzheimer
’
s disease,AD)是发生于老年人最常见的中枢神经系统退行性疾病之一，临床上以进行性记忆丧失、认知障碍及行为异常为特征，典型的病理学特征为由淀粉样蛋白(β
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amyloid,Aβ)形成的淀粉样斑块(Amyloid plaque)和由高度磷酸化tau蛋白聚集形成的神经纤维缠结(Neurofibrillary tangle,NFT)。随着社会人口老龄化加剧，AD患病率呈逐渐上升趋势：在年龄为65
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74岁的人群中，AD的发病率约为5％，而在85岁以上的人群中，AD的发病率约为50％。目前中国60岁以上人群的痴呆症总体患病率约为5.3％，60岁以上痴呆症患者总数约为1000
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1500万人，其中60％为阿尔茨海默病，AD给患者本身和家庭带来了很大的痛苦和经济负担，也给经济社会发展带来了巨大的挑战。
[0004]常规应用于其它神经退行性疾病例如帕金森病等的药物对阿尔茨海默病和唐氏综合征无效。因此，目前对于阿尔茨海默病和唐氏综合征非常缺乏具有治疗、预防或缓解作用的药物。
[0005]β2
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微球蛋白(β2
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microglobulin，B2M)是主要组织相容性复合体I(Major histocompatibility complex I，MHCI)的组成亚基，由人的15号染色体基因编码，包含119个氨基酸。此外，B2M也可以游离形式而非MHCI复合体的形式存在，随着MHCI在细胞膜表面不断的内吞循环，B2M可从细胞膜表面脱落进入血液系统。然而，在一些病理因素作用下，B2M会发生聚集、沉积。B2M淀粉样沉积主要存在于骨关节区域，并最终导致严重的关节炎、骨折及腕管综合征。另外，在很多疾病状态下，血清和血浆中B2M的含量均有增加，并且越来越多的证据表明它是许多传染性、自身免疫性和肿瘤性中枢神经系统(Central nervous system，CNS)疾病中有用的炎症生物标志物。
[0006]老年人和衰老小鼠血浆中B2M水平显著升高，脑立体定位注射B2M会抑制神经元再生并损伤小鼠认知功能，而B2m缺失可以促进神经元再生、逆转衰老相关的认知功能缺陷。此外，唐氏患者血浆中B2M水平显著升高。然而，外周血中升高的B2M是否参与调控唐氏的认知障碍则未见研究报道。
[0007]因此，尚需要开发新的防治唐氏综合征或阿尔茨海默病的技术手段。

技术实现思路

[0008]本专利技术人经过深入的研究和创造性的劳动，惊奇地发现，B2M在DS与AD发生发展过程中的作用，发现靶向B2M的药物(例如，反义寡核苷酸、抗体、RNAi等)具有作为防治AD或DS特别是AD或DS所致认知损伤的药物的潜力。由此提供了下述专利技术：
[0009]本专利技术的一个方面涉及选自如下的(1)－(6)项中的任意一项在制备治疗和/或预防唐氏综合征或阿尔茨海默病特别是AD或DS所致认知损伤的药物中的用途：
[0010](1)β2
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微球蛋白；
[0011](2)β2
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微球蛋白基因的编码区或β2
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微球蛋白基因的非编码区；
[0012](3)核酸构建体，其含有用于完全敲除或者部分敲除β2
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微球蛋白基因的多核苷酸；优选地，所述多核苷酸为反义寡核苷酸、siRNA例如shRNA、或者为用于CRISPR/Cas9系统的guide RNA；
[0013](4)宿主细胞，其中的编码β2
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微球蛋白的多核苷酸被完全敲除或部分敲除；优选地，其含有第(3)项所述的核酸构建体；
[0014](5)抑制或阻断β2
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微球蛋白活性的药物；
[0015](6)抑制或降低β2
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微球蛋白基因表达水平的药物。
[0016]在本专利技术的一些实施方式中，所述的用途，其中，所述抑制或阻断β2
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微球蛋白活性的药物为抗β2
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微球蛋白的抗体(例如美国Abcam公司货号为ab214769或ab175031的抗体)；优选地，所述抗体为单克隆抗体。
[0017]在本专利技术的一些实施方式中，所述的用途，其中，所述抑制或降低β2
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微球蛋白基因表达水平的药物选自反义寡核苷酸、siRNA例如shRNA，以及用于CRISPR
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Cas9系统的guide RNA；优选地，所述反义寡核苷酸的序列如SEQ ID NOs:6
‑
14中的任一序列所示。
[0018]在本专利技术的一些实施方式中，所述的用途，其中，所述β2
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微球蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。
[0019]在本专利技术的一些实施方式中，所述的用途，其中，所述β2
‑
微球蛋白基因的编码区的序列如SEQ ID NO:4所示。
[0020]在本专利技术的一些实施方式中，所述的用途，其中，所述β2
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微球蛋白基因的非编码区的序列如SEQ ID NO:3和/或SEQ ID NO:5所示。
[0021]本专利技术首次发现并阐明唐氏患者和唐氏小鼠模型Dp16脑组织和血浆中B2M表达显著升高，并且尾静脉注射B2M可以损伤野生型小鼠的认知和突触功能。此外，敲除B2m可以逆转唐氏小鼠模型Dp16的认知和突触功能缺陷。另外，本专利技术人发现阿尔茨海默病小鼠模型(5
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FAD)脑中B2M表达呈年龄依赖性增加，B2M结合并促进淀粉样蛋白Aβ寡聚化，过表达B2M可以增加5
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FAD小鼠脑内淀粉样斑沉积，而敲除B2m则可以显著减少5
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FAD小鼠脑内淀粉样斑沉积，逆转5
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FAD小鼠突触功能和认知功能缺陷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.选自如下的(1)－(6)项中的任意一项在制备治疗和/或预防唐氏综合征或阿尔茨海默病的药物中的用途：(1)β2
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微球蛋白；(2)β2
‑
微球蛋白基因的编码区或β2
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微球蛋白基因的非编码区；(3)核酸构建体，其含有用于完全敲除或者部分敲除β2
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微球蛋白基因的多核苷酸；优选地，所述多核苷酸为反义寡核苷酸、siRNA例如shRNA、或者为用于CRISPR/Cas9系统的guide RNA；(4)宿主细胞，其中的编码β2
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微球蛋白的多核苷酸被完全敲除或部分敲除；优选地，其含有第(3)项所述的核酸构建体；(5)抑制或阻断β2
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微球蛋白活性的药物；(6)抑制或降低β2
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微球蛋白基因表达水平的药物。2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述抑制或阻断β2
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微球蛋白活性的药物为抗β2
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微球蛋白的抗体(例如美国Abcam公司货号为ab214769或ab175031的抗体)；优选地，所述抗体为单克隆抗体。3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述抑制或降低β2
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微球蛋白基因表达水平的药物选自siRNA例如shRNA，以及用于CRISPR
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Cas9系统的guide RNA。4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的用途，其中，所述β2
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微球蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。5.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的用途，其中，所述β2
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微球蛋白基因的编码区的序列如SEQ ID NO:4所示。6.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的用途，其中，所述β2
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微球蛋白基因的非编码区的序列如SEQ ID NO:3和/或SEQ ID NO:5所示。7.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的用途，其中，所述反义寡核苷酸的序列如SEQ ID NOs:6
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14中的任一序列所示。8.选自如下的(1)－(6)项中的任意一项在制备筛选用于治疗和/或预防唐氏综合征或阿尔茨海默病的药物的动物模型或者细胞模型中的用途：(1)β2
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微球蛋白；(2)β2
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微球蛋白基因的编码区或β2
‑
微球蛋白基因的非编码区...

【专利技术属性】
技术研发人员：王鑫，高月，赵依妮，郑秋阳，郑爽，郎茂菊，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：