预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型及其构建方法技术

本公开提供了一种预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型及其构建方法，该方法包括：标本采集和临床信息收集、mRNA的提取和数据处理、定义转化所需时间、连续变量的二分类化、变量筛选和模型构建、检验独立预测价值，最终建立预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型。本公开构建的预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型有助于对患者进行个性化管理，对于高打分患者即转化速度较快的患者，应当增加耐药监测频次。加耐药监测频次。加耐药监测频次。

【技术实现步骤摘要】
预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型及其构建方法


[0001]本公开涉及小细胞转化速度预测领域，特别涉及一种预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型及其构建方法。

技术介绍

[0002]与传统的化疗相比，以酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）为代表的小分子靶向治疗在驱动基因阳性非小细胞肺癌尤其是肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）的治疗中取得了更好的疗效。然而患者在TKI治疗约1年后将不可避免地出现耐药现象。常见的耐药机制包括：驱动基因的二次突变，如表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）基因发生T790M耐药突变；非驱动基因的改变，如MET基因扩增；上皮间质转化；病理类型转化等。其中EGFR突变型LUAD患者向小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的病理类型转化代表了一种罕见的耐药机制，在EGFR突变型LUAD中发生率约为3
‑
14%。
[0003]近年来，已有研究从基因组、表观遗传组及转录组等多个层面对小细胞转化的机制进行探索，但由于这些研究对患者的临床诊断和预后信息探索甚少，故尚无法对临床应用提供指导。并且，由于小细胞转化发生率低，标本获取较难，小细胞转化的研究经常面临无法被全面检测和样本量不足的困难。综上所述，现有的技术还无法实现对于肺腺癌患者的小细胞转化速度进行预测。

技术实现思路

[0004]为了解决现有技术中存在的上述问题，本公开的目的是为了提供一种预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型及其构建方法，以期解决现有技术中存在的问题。
[0005]为了实现上述目的，本公开采用了以下的技术方案：本公开提供了一种预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型，包括：检测肺腺癌患者肿瘤样本中C19orf40、DAXX、JUN、WNT11、WIF1、IL11RA、PLAU、CACNA2D3的mRNA表达量。
[0006]在一种实施方式中，所述预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型的模型表达式为：模型分数=1.154
×
C19orf40+0.028
×
DAXX
‑
0.111
×
JUN
‑
0.130
×
WNT11
‑
0.367
×
WIF1
‑
0.551
×
IL11RA
‑
0.717
×
PLAU
‑
1.039
×
CACNA2D3。
[0007]本公开提供了一种如上任一所述的预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型的构建方法，包括：步骤S1、测定预选mRNA的表达量从肺腺癌患者肿瘤样本中提取预选mRNA，对提取的所述预选mRNA进行定量和质量检测，并测定提取的所述预选mRNA的表达量，将获得数据与参考mRNA进行归一处理，备用；其中，采用RNA提取试剂盒提取预选mRNA，采用单分子数字定量分析系统测定上述预选mRNA的表达量；步骤S2、获取样本患者的小细胞的转化所需时间和小细胞的转化状态定义样本患
者发生小细胞转化所需时间为自所述样本患者接受晚期一线治疗开始至样本患者病理诊断为小细胞癌转化的时间间隔；步骤S3、连续变量的二分类化将上述预选mRNA的表达量作为自变量，将上述小细胞的转化所需时间和上述小细胞的转化状态作为因变量，采用surv_cutpoint函数确定每个预选mRNA的表达量的最佳界值，以及基于上述最佳界值，将上述样本患者进行二分类化，得到二分类化预选mRNA的表达量；步骤S4、生存分析将上述二分类化预选mRNA的表达量作为自变量，将上述小细胞的转化所需时间和上述小细胞的转化状态作为因变量，进行生存分析，得到分析结果；步骤S5、变量筛选基于上述二分类化预选mRNA的表达量和上述分析结果，将符合预设条件的预选mRNA作为第一目标mRNA；步骤S6、模型构建将上述第一目标mRNA的表达量作为自变量，将上述小细胞的转化所需时间和上述小细胞的转化状态作为因变量，采用LASSO
‑
COX回归模型建立预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型。
[0008]在一种实施方式中，上述预选mRNA包括与癌症发生发展相关的730个mRNA。
[0009]在一种实施方式中，上述基于上述最佳界值，将上述样本患者进行二分类化，得到二分类化预选mRNA的表达量，包括：基于上述最佳界值，将上述预选mRNA的表达量大于最佳界值定义为上述预选mRNA具有高表达量，将上述预选mRNA的表达量小于等于最佳界值定义为上述预选mRNA具有低表达量；对于每个预选mRNA的表达量，将具有高表达量的样本患者纳入上述预选mRNA的高表达组，将具有低表达量的样本患者纳入上述预选mRNA的低表达组，得到二分类化预选mRNA的表达量。
[0010]在一种实施方式中，上述将上述二分类化预选mRNA的表达量作为自变量，将上述小细胞的转化所需时间和上述小细胞的转化状态作为因变量，进行生存分析，得到分析结果，包括：将上述二分类化预选mRNA的表达量作为自变量，将上述小细胞的转化所需时间和上述小细胞的转化状态作为因变量，采用Kaplan
‑
Meier法和单因素比例风险模型进行生存分析获取每个预选mRNA的p值和风险比，得到分析结果。
[0011]在一种实施方式中，上述基于上述二分类化预选mRNA的表达量和上述分析结果，将符合预设条件的预选mRNA作为第一目标mRNA，包括：基于上述分析结果，从上述预选mRNA中选择所述分析结果中p值均小于0.05的预选mRNA；基于上述二分类化预选mRNA的表达量，从上述p值均小于0.05的预选mRNA中选择上述高表达组的样本患者数量与上述低表达组的样本患者数量的差值在预设范围内的预选mRNA，作为第一目标mRNA。
[0012]在一种实施方式中，上述将上述第一目标mRNA的表达量作为自变量，将上述小细胞的转化所需时间和上述小细胞的转化状态作为因变量，采用LASSO
‑
COX回归模型建立预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型，包括：将上述第一目标mRNA的表达量作为自变量，其中，将上述高表达量定义为1，将上
述低表达量定义为0，将上述小细胞的转化所需时间和上述小细胞的转化状态作为因变量；采用LASSO
‑
COX回归模型降低模型的过拟合，从上述第一目标mRNA中确定第二目标mRNA，采用十折交叉验证确定最小交叉验证误差下的预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型（即最优第二目标mRNA及其系数的组合），其中，上述预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型所保留的第二目标mRNA为C19orf40、DAXX、JUN、WNT11、WIF1、IL11RA、PLAU、CACNA2D3。
[0013]本公开还提供了本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型，其特征在于，包括：检测肺腺癌患者肿瘤样本中C19orf40、DAXX、JUN、WNT11、WIF1、IL11RA、PLAU、CACNA2D3的mRNA表达量。2.根据权利要求1所述的预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型，其特征在于，所述预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型的模型表达式为：模型分数=1.154
×
C19orf40+0.028
×
DAXX
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0.111
×
JUN
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0.130
×
WNT11
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0.367
×
WIF1
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0.551
×
IL11RA
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0.717
×
PLAU
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1.039
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CACNA2D3。3.一种如权利要求1
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2任一所述的预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型的构建方法，其特征在于，包括：步骤S1、测定预选mRNA的表达量从肺腺癌患者肿瘤样本中提取预选mRNA，对提取的所述预选mRNA进行定量和质量检测，并测定提取的所述预选mRNA的表达量，将获得数据与参考mRNA进行归一处理，备用；步骤S2、获取样本患者的小细胞的转化所需时间和小细胞的转化状态定义样本患者发生小细胞转化所需时间为自所述样本患者接受晚期一线治疗开始至样本患者病理诊断为小细胞癌转化的时间间隔；步骤S3、连续变量的二分类化将所述预选mRNA的表达量作为自变量，将所述小细胞的转化所需时间和所述小细胞的转化状态作为因变量，采用surv_cutpoint函数确定每个预选mRNA的表达量的最佳界值，以及基于所述最佳界值，将所述样本患者进行二分类化，得到二分类化预选mRNA的表达量；步骤S4、生存分析将所述二分类化预选mRNA的表达量作为自变量，将所述小细胞的转化所需时间和所述小细胞的转化状态作为因变量，进行生存分析，得到分析结果；步骤S5、变量筛选基于所述二分类化预选mRNA的表达量和所述分析结果，将符合预设条件的预选mRNA作为第一目标mRNA；步骤S6、模型构建将所述第一目标mRNA的表达量作为自变量，将所述小细胞的转化所需时间和所述小细胞的转化状态作为因变量，采用LASSO
‑
COX回归模型建立预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型。4.根据权利要求3所述的预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型的构建方法，其特征在于，所述预选mRNA包括与癌症发生发展相关的730个mRNA。5.根据权利要求3所述的预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型的构建方法，其特征在于，所述基于所述最佳界值，将所述样本患者进行二分类化，得到二分类化预选mRNA的表达量，包括：基于所述最佳界值，将所述预选mRNA的表达量大于最佳界值定义为所述预选mRNA具有高表达量，将所述预选mRNA的表达量小于等于最佳界值定义为所述预选mRNA具有低表达量；对于每个预选mRNA的表达量，将具有高表达量的样本患者纳入所述预选mRNA的高表达组，将具有低表达量的样本患者纳入所述预选mRNA的低表达组。6.根据权利要求5所述的预测小细胞转化肺腺癌患者转化速度的模型的构建方法，其特征在于，所述将所述二分类化预选mRNA的表达量作为自变量，将所述小细胞的转化所需时间和所述小细胞的转化状态作为因变量，进行生存分析，得到分析结果，包括：将所述二分类化预选mRNA的表达量作为自变量，将所述小细胞的转化所需时间和所述
小细胞的转化状态作为...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢同济，邢镨元，李研，应建明，李峻岭，王守正，杨琳，
申请(专利权)人：中国医学科学院肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：