一种新型PD-1/PD-L1小分子抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种新型PD

【技术实现步骤摘要】
一种新型PD
‑
1/PD
‑
L1小分子抑制剂及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种新型PD
‑
1/PD
‑
L1小分子抑制剂及其应用。

技术介绍

[0002]免疫系统在抵御重大疾病过程中往往发挥着重要作用，例如癌症。然而，癌细胞往往会通过多种机制逃避机体的免疫抑制，相比于传统的肿瘤疗法，免疫疗法因具有避免副作用等优势从而提供更持久的疗效，并已由最初的非特异性免疫治疗逐渐向特异性的免疫靶向治疗方向转化。其中一个机理是改变协同刺激和协同抑制的分子在免疫细胞上的表达，阻断抑制性免疫检查点(如PD
‑
1)的信号通路已被证明是一种有效的治疗方式。
[0003]程序性死亡受体
‑
1(programmed death
‑
1，PD
‑
1)是一种50
‑
55KD的I型跨膜蛋白，属于CD28超家族成员，主要分布在T细胞、B细胞和NK细胞等免疫相关细胞中，研究发现，以PD
‑
1为靶点的免疫调节对抗自身免疫性疾病、抗肿瘤、抗感染及器官移植存活或变态反应等均具有重要的意义。其配体PD
‑
L1也可作为靶点，相应的抑制剂也可以起到相同的作用。
[0004]在正常情况下，PD
‑
1/PD
‑
L1信号通路可以诱导和维持外周组织的免疫耐受，对防止组织的过度炎症反应以及自身免疫性疾病的发生具有积极作用；而异常的情况下，此信号通路在抗病毒或者抗肿瘤时也发挥着重要的调节作用。如，当T细胞表面的PD
‑
1与肿瘤细胞或肿瘤相关巨噬细胞表面的PD
‑
L1相互作用时，这种相互作用会引起一系列信号传导应答，从而导致T淋巴细胞增殖和相关细胞因子的分泌受到抑制，肿瘤抗原特异性T细胞的凋亡和/或无法免疫，最终抑制免疫应答并促进肿瘤细胞的逃逸。PD
‑
1或PD
‑
L1的抑制剂药物可通过阻断PD
‑
1/PD
‑
L1的相互作用来破坏肿瘤的免疫耐受性，恢复肿瘤特异性T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能，并实现肿瘤清除。
[0005]现有PD
‑
1/PD
‑
L1抑制剂药物表现出半衰期长、口服生物利用度低、价格昂贵等缺点。此外，PD1/PD
‑
L1抗体在实体瘤患者客观缓解率(ORR)较低，且存在免疫原性强、副作用大等问题。因此，寻找非单克隆抗体，发展新型的PD
‑
1/PD
‑
L1抑制剂，包括小分子、环肽、肽和大环化合物是很有必要的。
[0006]相对于抗体药物，小分子抑制剂具有可控的药动学行为，并且费用相对较低，更好地弥补大分子药物在临床上的缺陷。
[0007]申请号为CN202210336542.0的中国专利中公开了一种小分子抑制剂ML385在抑制肿瘤细胞PD
‑
L1方面的应用。所述ML385抑制剂抑制肿瘤细胞中PD
‑
L1的功能，激活T细胞的抗肿瘤免疫功能。所述ML385抑制剂通过抑制NRF2和MAF的结合，破坏NRF2识别PD
‑
L1 L2
‑
SE的核心位点，从而抑制PD
‑
L1和PD
‑
L2的表达。通过实验验证了在乳腺癌细胞SUM159和MDA
‑
MB
‑
231中，小分子抑制剂ML385明显抑制了PD
‑
L1的表达。但其应用范围较窄。
[0008]申请号为CN202011128388.5的中国专利中公开了一种靶向PD
‑
1/PD
‑
L1相互作用的抗肿瘤小分子抑制剂及其应用。所述的小分子抑制剂，N
‑
[2
‑
(aminocarbonyl)phenyl][1,1'
‑
biphenyl]‑4‑
carboxamide，可以通过抑制PD
‑
1/PD
‑
L1相互作用，重新激活T细胞的
免疫应答，进而高效靶向杀伤肿瘤细胞。该小分子抑制剂可以作为新的抗肿瘤药物。但其对INF
‑
γ的表达恢复作用较弱。
[0009]因此，发展新型的PD
‑
1/PD
‑
L1小分子抑制剂具有广阔的应用前景和实际意义。

技术实现思路

[0010]为了解决上述问题，本专利技术提供了一种新型PD
‑
1/PD
‑
L1小分子抑制剂及其衍生物，可以用于制备治疗与PD
‑
1/PD
‑
L1相关疾病的药物。
[0011]一方面，本专利技术提供了一种化合物在制备PD
‑
1/PD
‑
L1小分子抑制剂中的应用。
[0012]结果如如式(I)。
[0013][0014]其中：
[0015]R1、R
1a
各自独立地选自
‑
H、
‑
OH、或R1及R
1a
一起形成＝O；
[0016]R2、R
2a
各自独立地选自
‑
H、
‑
OH、
‑
CH3，或R2及R
2a
一起形成＝O；
[0017]R3、R
3a
各自独立地选自
‑
H、
‑
OH、OH、或R3及R
3a
一起形成＝O；
[0018]R4为
‑
H、
‑
OH、
[0019]R5为C2‑
C6羧基、5
‑
6元饱和内酯环或5
‑
6元不饱和内酯环。
[0020]在本专利技术所述的一个优选的实施方案中，所述C3‑
C7羧基优选
[0021][0022][0023]在本专利技术所述的一个优选的实施方案中，所述5
‑
6元内酯环优选
[0024]在本专利技术中，式(I)所述的新型PD
‑
1/PD
‑
L1小分子抑制剂优选自具有下列任一种取代基组合的化合物：
[0025][0026][0027][0028][0029][0030]优选地，所述的化合物选自序号为7、10、12、15、16、21、24、28、46的化合物。
[0031]另一方面，本专利技术提供了一种前述化合物在制备治疗免疫调节相关疾病药物、抗肿瘤药物、抗感染药物中的应用。
[0032]进一步地，所述免疫相关疾病是器官特异性自身免疫疾病或系统性自身免疫疾病。
[0033]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物在制备PD
‑
1/PD
‑
L1小分子抑制剂中的应用，其特征在于，所述化合物结构为式(I)，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、消旋体、溶剂化合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体；其中：R1、R
1a
各自独立地选自
‑
H、
‑
OH、或R1及R
1a
一起形成＝O；R2、R
2a
各自独立地选自
‑
H、
‑
OH、
‑
CH3，或R2及R
2a
一起形成＝O；R3、R
3a
各自独立地选自
‑
H、
‑
OH、OH、或R3及R
3a
一起形成＝O；R4为
‑
H、
‑
OH、R5为C2‑
C7羧基、5
‑
6元内酯环。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述C2‑
C7羧基选自
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述5
‑
6元内酯环选自4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的化合物选自以下：
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的化合物选自化合物7、10、12、15、16、21、24、28和46中的一种或多种。6.权利要求1
‑
5任一项所述的化合物在制备治疗免疫调节相关疾...

【专利技术属性】
技术研发人员：李振皓，李明焱，杨继鸿，洪祝平，张国亮，陈栋杰，骆光鑫，
申请(专利权)人：浙江寿仙谷医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：