在氢氧化钠存在下从甲醇中的胱氨酸和乙酰氯制备N,N制造技术

一种制备N,N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在氢氧化钠存在下从甲醇中的胱氨酸和乙酰氯制备N,N
’‑
二乙酰基
‑
L
‑
胱氨酸二钠盐的方法


[0001]本专利技术涉及一种使用乙酰化试剂直接由胱氨酸制备N,N
’‑
二乙酰基
‑
L
‑
胱氨酸二钠盐(“NDAC二钠盐”)的有效方法。

技术介绍

[0002]健康的外表是消费者的普遍需求，影响其个人护理。外表健康的皮肤可以根据外观属性(光泽(glow)、光彩(radiance)、肤色均匀性(evenness of hue)、色素沉着斑点)、质地属性(光滑、丝滑、无隆起和毛孔)和年龄属性(细纹、皱纹、弹性和下垂/松弛)来描述。
[0003]虽然不同种类的化合物声称对皮肤外观具有美容益处，但半胱氨酸和胱氨酸衍生物并未受到太多关注。
[0004]许多半胱氨酸/胱氨酸衍生物，包括β
‑
取代的半胱氨酸/胱氨酸、胱氨酸二酰胺、胱氨酸二烷基酯和N
‑
烷酰基半胱氨酸具有潜在的治疗益处，例如在肾结石预防方面(参见Zhu等人的“Rational Design of Novel Crystal Growth Inhibitors for Treatment of Cystinuria Kidney Stones”，2013 ProQuest Dissertations and Theses；CrystEngComm,2016,18,8587)。然而，即使是最简单的胱氨酸衍生物N,N/>’‑
二乙酰基
‑
L
‑
胱氨酸(“NDAC”)也缺乏工业应用，特别是在美容和个人护理领域。
[0005]由于几乎没有已知用途，NDAC和/或NDAC盐实际上不能以商业规模获得。现已发现，NDAC盐分解成胱氨酸，其在生物体的细胞中被还原成半胱氨酸，即半胱氨酸的细胞内形成。半胱氨酸及其二聚体胱氨酸是谷胱甘肽的前体。
[0006]谷胱甘肽(GSH)是由谷氨酸盐、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽。谷胱甘肽存在于所有哺乳动物组织中。其为活体中的主抗氧化剂，通过淬灭活性氧类来保护细胞免受氧化。GSH被认为在保护细胞免受电离辐射、热、某些化学物质和太阳紫外线辐射的细胞毒性作用中起着重要作用。虽然在身体的所有部位都是如此，但这在皮肤中尤其重要，因为皮肤会暴露于特别是紫外线辐射的辐射和环境污染物的破坏性影响。皮肤中细胞内谷胱甘肽浓度的降低与细胞损伤、炎症、皮肤变黑、变色、暴露于紫外线辐射引起的斑点或雀斑以及整体生理老化有关。
[0007]已经描述了用于增强细胞内谷胱甘肽产生的组合物。参见，例如，Chiba等人的美国专利7,740,831，Crum等人的(USRE37934、USRE42645、WO2016/033183和US20050271726)；Mammone的美国专利6,149,925和Perricone的US 20060063718。在例如申请人的美国公开专利申请号US20/9034、US20/16059和US19/328631中致力于解决(address)局部组合物和增强皮肤中由其组成氨基酸(谷氨酸盐、半胱氨酸和/或甘氨酸，即谷胱甘肽前体)产生谷胱甘肽，以用于细胞摄取和合成GSH三肽。
[0008]申请人现已发现，对于增强皮肤细胞内的谷胱甘肽合成，NDAC的性能与胱氨酸的性能相当，但NDAC更易溶，并可更好地递送至皮肤，从而产生更好的性能。体内的蛋白酶可以裂解(或水解)NDAC的N
‑
乙酰键，最终生成胱氨酸，因此，NDAC也可以作为胱氨酸的控释替
代来源。因此，对NDAC盐材料有需求。
[0009]不如NDAC有利的其它胱氨酸衍生物的实例是含有硫醇基(SH)的N
‑
乙酰基半胱氨酸(“NACys”)和不含SH的L
‑
胱氨酸二乙酯(“DEC”)。NACys是一种硫醇药物，通常用作祛痰剂(Cryst.Eng.Comm.,2016,18,8587，其中被称为“NACe”)。NACys会产生令人不快的硫磺气味，这在化妆品中是不可接受的。此外，硫磺气味(监测为硫化氢或H2S)与NACys分解一致，这在市售化妆品中也是不可接受的。类似地，DEC也会产生强烈的令人讨厌的硫磺气味，并且在配制的化妆品中不稳定。
[0010]NDAC是一种酰胺，即胱氨酸的N,N
’‑
二乙酰基衍生物。出于本专利技术的目的，NDAC具有以下化学结构：
[0011][0012]NDAC的分子量＝324.4。
[0013]本专利技术的NDAC立体异构体(指位于羧酸部分的氮原子和羰基之间的α
‑
碳原子的立体异构)包括R,R(L
‑
胱氨酸)、R,S、S,R和S,S(D
‑
胱氨酸)。优选地，使用L立体异构体，这是在自然界中发现的最丰富和天然的异构体形式。
[0014]NDAC不容易在商业上获得，但可以在实验室规模上获得。NDAC可以直接由NACys合成，如Vandana Rathore等人在Organic Letters,20(19),6274
‑
6278；2018以及Scott J.Pye等人在Green Chemistry,20(1),118
‑
124；2018中所描述的：
[0015][0016]涉及NACys或其它含SH原料的氧化二聚以生成NDAC的这种化学方法具有显著的缺点。首先，任何未反应的NACys都难以从所需的NDAC产物中去除，并且需要专门的纯化方法，诸如使用极性溶剂系统的色谱法。其次，这种纯化方法在非常大的规模(例如，以kg、吨计)下是不切实际的。第三，即使在最终NDAC产品中非常少量的NACys杂质也会使其无法用于化妆品，因为含SH的杂质诸如NACys在配制时会产生不希望的硫磺气味。第四，在将NACys氧化成NDAC期间可能会导致NACys的过早氧化和NDAC的过氧化，并变成为不希望的和难以除去的次磺酸(sulfenic/sulfenic acid)、砜和/或亚砜杂质。因此，非常需要避免使用含硫醇原料和/或氧化条件的化学方法。
[0017]避免使用可能产生胱氨酸衍生物如NDAC的含硫醇基原料的明智方法涉及使用胱氨酸或胱氨酸衍生的原料。涉及将胱氨酸直接转化为NDAC的实用方法尚未报道，这主要是由于胱氨酸在水和有机溶剂中的溶解度极低(例如，在25℃下，胱氨酸在水中的溶解度为0.112mg/mL；胱氨酸在pH小于2或pH大于8下的水溶液中更易溶解；胱氨酸几乎不溶于有机溶剂，诸如醇、醚、酯、酮等)。
[0018]比NDAC更复杂的较高分子量的N,N
’‑
二烷酰基(dialkanoyl)胱氨酸直接由胱氨酸和较高分子量的酰基氯化学制备(参见例如Journal of Chromatography(1989)483,239
‑
252；Journal of Ma本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备N,N
’‑
二乙酰基
‑
L
‑
胱氨酸二钠盐的方法，所述方法包括：(i)将羟基烷烃(0.5
‑
100L/摩尔胱氨酸)与钠碱(4.0摩尔当量/摩尔胱氨酸)混合，在5
‑
10℃的温度下形成冷溶液；(ii)向所述冷溶液中添加胱氨酸(1摩尔当量)，并搅拌足够长的时间，以形成碱性胱氨酸溶液；(iii)任选地，将所述胱氨酸溶液冷却至5℃；(iv)分批地添加乙酰氯(2摩尔当量/摩尔胱氨酸)，同时保持温度在3
‑
50℃，从而得到白色悬浮体；(v)搅拌所述白色悬浮体，并使所述悬浮体升温至15℃
‑
50℃的室温，从而得到溶解于溶液中的N,N
’‑
二乙酰基
‑
L
‑
胱氨酸二钠盐产物，和在所述悬浮体中的氯化钠副产物沉淀固体。2.根据权利要求1所述的方法，其还包括从反应混合物分离所述N,N
’‑
二乙酰基
‑
L
‑
胱氨酸二钠盐产物。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括：滤出所述氯化钠副产物沉淀固体，从而将所述沉淀固体与溶解在滤液中的N,N
’‑
二乙酰基
‑
L
‑
胱氨酸二钠盐产物分离，用无水甲醇洗涤所述沉淀固体，并收集所述甲醇滤液，合并所有滤液，在减压和在40℃的温度下蒸发所述合并的滤液，得到白色固体的N,N
’‑
二乙酰基
‑
L
‑
胱氨酸二钠盐产物，收率为90％。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述羟基烷烃为甲醇、乙醇或异丙醇，优选为甲醇。5.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：联合利华知识产权控股有限公司，
类型：发明
国别省市：