【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为NLRP3抑制剂的三环化合物
[0001]本专利技术涉及可用作NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体途径抑制剂的新型三环化合物。本专利技术还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗各种疾病和障碍的方法和含有它们的药剂,以及它们在由NLRP3介导的疾病和障碍中的用途。
技术介绍
[0002]炎症小体被认为是先天免疫系统的中枢信号传导枢纽,是多蛋白复合物,这些多蛋白复合物在多种病原体相关或危险相关分子模式(PAMP或DAMP)激活一组特定的细胞内模式识别受体(PRR)后组装。迄今为止,已经表明炎症小体可以由核苷酸结合寡聚化结构域(NOD)样受体(NLR)以及含有脓素和HIN200结构域的蛋白质形成(Van Opdenbosch N和Lamkanfi M.Immunity[免疫力],2019年6月18日;50(6):1352
‑
1364)。NLRP3炎症小体在检测到环境晶体、污染物、宿主衍生的DAMP和蛋白质聚集体后组装(Tartey S和Kanneganti TD.Immunology[免疫学],2019年4月;156(4):329
‑
338)。与NLRP3接合的临床相关DAMP包括导致痛风和动脉粥样硬化的尿酸和胆固醇晶体、阿尔茨海默病中的具有神经毒性的淀粉样蛋白β原纤维和导致间皮瘤的石棉颗粒(Kelley等人,Int J Mol Sci[国际分子科学杂志],2019年7月6日;20(13))。此外,NLRP3被以下激活:感染因子,例如霍乱弧菌;真 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐,其中:X代表N或CH;R1代表:(i)C3‑6环烷基,其任选地被一个或多个独立地选自
‑
OH和
‑
C1‑3烷基的取代基取代;(ii)芳基或杂芳基,其各自任选地被1至3个独立地选自卤代、
‑
OH、
‑
O
‑
C1‑3烷基、
‑
C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、羟基C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、卤代C1‑3烷氧基的取代基取代;或(iii)杂环基,其任选地被1至3个独立地选自C1‑3烷基和C3‑6环烷基的取代基取代;R2代表:(i)
‑
N(H)C1‑4烷基或
‑
N
‑
(C1‑4烷基)2,其中每个烷基可以任选地被
‑
OC1‑3烷基取代;R3代表:(i)氢;(ii)卤代;或(iii)甲基。2.如权利要求1所述的化合物,其中R1代表C3‑6环烷基,其任选地被一个或两个选自C1‑3烷基和
‑
OH的取代基取代。3.如权利要求2所述的化合物,其中:R1代表:其中R
1a
代表选自
‑
OH和C1‑3烷基的任选取代基,或者,不存在;或R1代表:其中每个R
1aa
代表一个或两个选自
‑
OH和C1‑3烷基的任选取代基。4.如权利要求1所述的化合物,其中R1代表含有至少一个氮杂原子的单环5元或6元杂环基基团,其任选地被一个选自C1‑3烷基和C3‑6环烷基的取代基取代。5.如权利要求1所述的化合物,其中R1代表:(i)苯基;(ii)5元或6元单环杂芳基基团;或(iii)9元或10元二环杂芳基基团,所有这些基团任选地被一个或两个选自卤代、
‑
OH和
‑
OC1‑3烷基的取代基取代。6.如权利要求5所述的化合物,其中R1代表苯基或单环6元杂芳基基团:
其中R
1b
代表一个或两个选自卤代、
‑
OH和
‑
OCH3的任选取代基,并且R
b
、R
c
、R
d
、R
e
和R
f
中的一个或两个代表氮杂原子(并且其他代表CH)。7.如权利要求6所述的化合物,其中R1代表:其中R
b
和R
d
代表氮原子,并且在一个实施例中,不存在R
1b
取代基。8.如权利要求5所述的化合物,其中R1代表9元或10元二环杂芳基基团,例如:其中R
1b
代表一个或两个选自卤代、
‑
OH和
‑
OCH3的任选取代基,该二环系统的每个环是芳香族的,R
g
代表N或C原子,并且R
h
、R
i
和R
j
中的任何一个或两个代表N并且其他代表C。9.如权利要求8所述的化合物,其中R1代表:其中R
i
和R
j
中的一个代表N,并且另一个代表C,或者R
i
和R
j
都代表N,并且不存在R
1b
取代基。10.如权利要求1所述的化合物,其中R1代表如权利要求2或权利要求3所...
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