【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝细胞气球样变、肝纤维化和脂肪变性的(S)
‑2‑
氨基
‑6‑
((3
‑
氨基丙基)氨基)己酸(APL)
[0001]相关申请交叉引用
[0002]本申请要求于2020年4月24日提交的美国临时申请第63/015,175号的权益，所述美国临时申请通过引用整体并入。
[0003]本专利技术涉及用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法和组合物。
技术介绍
[0004]非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种非良性病症，其特征在于严重的健康风险。被诊断患有NASH的受试者的发病率和死亡率风险显著增加。更具体地，NASH的特征在于增加的心血管和肝脏相关死亡的风险。NASH可能导致肝硬化，这进而可能产生液体潴留、肌肉萎缩、肠出血和肝功能衰竭。肝脏移植是针对伴有肝功能衰竭的晚期肝硬化的唯一治疗，而NASH目前是肝脏移植的第二大原因。
[0005]因此，继续需要用于治疗NASH的治疗剂。
技术实现思路
[0006]本文描述了用于治疗肝脏疾病和病症，包含非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的新方法。
[0007]一方面，本专利技术的特征在于用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，所述方法包括向需要的受试者施用有效量的根据式I的化合物，
[0008][0009]或其药学上可接受的盐，其中：
[0010]R1选自由以下组成的组：氢、
‑
(C1‑
C
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R1选自由以下组成的组：氢、
‑
(C1‑
C8)烷基、
‑
(C1‑
C8)烯基、
‑
(C1‑
C8)炔基、未经取代或经取代的
‑
芳(C1‑
C6)烷基、未经取代或经取代的
‑
杂芳(C1‑
C6)烷基，其中所述经取代的芳(C1‑
C6)烷基和所述经取代的杂芳(C1‑
C6)烷基上的取代基选自由以下组成的组：卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6)烷基、
‑
N[(C1‑
C6)烷基)]2、
‑
OH、卤代(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷氧基、
‑
SH、硫代(C1‑
C6)烷基、
‑
SONH2、
‑
SO2NH2、
‑
SO
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
SO2‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
NHSO2(C1‑
C6)烷基和
‑
NHSO2NH2；R2选自由以下组成的组：氢、
‑
(C1‑
C8)烷基、
‑
(C1‑
C8)烯基、
‑
(C1‑
C8)炔基、未经取代或经取代的
‑
芳(C1‑
C6)烷基、未经取代或经取代的
‑
杂芳(C1‑
C6)烷基，其中所述经取代的芳(C1‑
C6)烷基和所述经取代的杂芳(C1‑
C6)烷基上的取代基选自由以下组成的组：卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
OH、卤代(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷氧基、
‑
SH、硫代(C1‑
C6)烷基、
‑
SONH2、
‑
SO2NH2、
‑
SO
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
SO2‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
NHSO2(C1‑
C6)烷基和
‑
NHSO2NH2；R3、R4、R7、R8、R9、R
10
、R
13
和R
14
独立地选自由以下组成的组：氢和
‑
(C1‑
C6)烷基；R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、
‑
(C1‑
C6)烷基和
‑
OH，前提是R5和R6两者不能均为
‑
OH；R
11
和R
12
独立地选自由以下组成的组：氢、
‑
(C1‑
C6)烷基和
‑
OH，前提是R
11
和R
12
两者不能均为
‑
OH；m为1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；o为0、1、2、3或4；p为1、2、3或4；q为0、1、2、3或4；并且r为0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(S)
‑2‑
氨基
‑6‑
((3
‑
氨基丙基)氨基)己酸，或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物为(S)
‑2‑
氨基
‑6‑
((3
‑
氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐，
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(S)
‑2‑
氨基
‑5‑
((6
‑
氨基己基)氨基)戊酸，或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物为(S)
‑2‑
氨基
‑5‑
((6
‑
氨基己基)氨基)戊酸三盐酸盐，6.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(S)
‑2‑
氨基
‑5‑
((5
‑
氨基戊基)氨基)戊酸，或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述化合物为(S)
‑2‑
氨基
‑5‑
((5
‑
氨基戊基)氨基)戊酸三盐酸盐，8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中向受试者施用所述式I化合物或其药学上可接受的盐，持续至少约四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周、十三周、十四周、十五周或十六周的时间段。10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中向受试者施用所述式I化合物或其药学上可接受的盐，持续至少约4
‑
6周、4
‑
8周、4
‑
10周、4
‑
12周、4
‑
14周或4
‑
16周的时间段。11.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐以每日约2
‑
1000mg/kg、10
‑
1000mg/kg或10
‑
100mg/kg的剂量向受试者施用。12.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐以每日约10mg/kg或更多的剂量向受试者施用。13.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐以每日约100
‑
5000mg、500
‑
5000mg或600
‑
3000mg的总每日剂量向受试者施用。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述式I化合物向受试者口服施用。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述受试者的NAFLD活性评分(NAS)≥4。16.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述受试者的NAFLD活性评分(NAS)
≥5。17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐的所述施用使NAFLD活性评分(NAS)<4。18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者患有非肝硬化性NASH。19.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者患有肝硬化性NASH。20.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者具有肝脏炎症。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述肝脏炎症为小叶炎症。22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述式I化合物(例如，化合物(1)、(2)和(3)中的任一种)或其药学上可接受的盐的所述施用使肝脏炎症减轻。23.根据权利要求20至22中任一项所述的方法，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐的所述施用使肝脏炎症评分为0或1。24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述受试者的肝脏的特征在于肝细胞气球样变。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐的所述施用使肝细胞气球样变减少。26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐的所述施用使气球样变评分为0。27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述受试者具有升高的肝丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐的所述施用使肝丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平降低。29.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述受试者具有升高的肝天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐的所述施用使肝天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平降低。31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述受试者患有肝纤维化。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述受试者患有2期、3期或4期肝纤维化。33.根据权利要求31或32所述的方法，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐的所述施用使所述受试者的肝纤维化稳定。34.根据权利要求31或32所述的方法，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐的所述施用使所述受试者的肝纤维化逆转。35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述受试者的脂肪变性评分为1、2或3。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐的所述施用使所述受试者的脂肪变性减少。37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐的所述施用使所述受试者的肝脏肥大减少。38.一种用于减少肝脏炎症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据式I的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：R1选自由以下组成的组：氢、
‑
(C1‑
C8)烷基、
‑
(C1‑
C8)烯基、
‑
(C1‑
C8)炔基、未经取代或经取代的
‑
芳(C1‑
C6)烷基、未经取代或经取代的
‑
杂芳(C1‑
C6)烷基，其中所述经取代的芳(C1‑
C6)烷基和所述经取代的杂芳(C1‑
C6)烷基上的取代基选自由以下组成的组：卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6)烷基、
‑
N[(C1‑
C6)烷基)]2、
‑
OH、卤代(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷氧基、
‑
SH、硫代(C1‑
C6)烷基、
‑
SONH2、
‑
SO2NH2、
‑
SO
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
SO2‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
NHSO2(C1‑
C6)烷基和
‑
NHSO2NH2；R2选自由以下组成的组：氢、
‑
(C1‑
C8)烷基、
‑
(C1‑
C8)烯基、
‑
(C1‑
C8)炔基、未经取代或经取代的
‑
芳(C1‑
C6)烷基、未经取代或经取代的
‑
杂芳(C1‑
C6)烷基，其中所述经取代的芳(C1‑
C6)烷基和所述经取代的杂芳(C1‑
C6)烷基上的取代基选自由以下组成的组：卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
OH、卤代(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷氧基、
‑
SH、硫代(C1‑
C6)烷基、
‑
SONH2、
‑
SO2NH2、
‑
SO
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
SO2‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
NHSO2(C1‑
C6)烷基和
‑
NHSO2NH2；R3、R4、R7、R8、R9、R
10
、R
13
和R
14
独立地选自由以下组成的组：氢和
‑
(C1‑
C6)烷基；R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、
‑
(C1‑
C6)烷基和
‑
OH，前提是R5和R6两者不能均为
‑
OH；R
11
和R
12
独立地选自由以下组成的组：氢、
‑
(C1‑
C6)烷基和
‑
OH，前提是R
11
和R
12
两者不能均为
‑
OH；m为1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；o为0、1、2、3或4；p为1、2、3或4；q为0、1、2、3或4；并且r为0、1、2、3或4。39.根据权利要求38所述的方法，其中所述化合物为(S)
‑2‑
氨基
‑6‑
((3
‑
氨基丙基)氨基)己酸，或其药学上可接受的盐。40.根据权利要求39所述的方法，其中所述化合物为(S)
‑2‑
氨基
‑6‑
((3
‑
氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐，41.根据权利要求38所述的方法，其中所述化合物为(S)
‑2‑
氨基
‑5‑
((6
‑
氨基己基)氨基)戊酸，
或其药学上可接受的盐。42.根据权利要求41所述的方法，其中所述化合物为(S)
‑2‑
氨基
‑5‑
((6
‑
氨基己基)氨基)戊酸三盐酸盐，43.根据权利要求38所述的方法，其中所述化合物为(S)
‑2‑
氨基
‑5‑
((5
‑
氨基戊基)氨基)戊酸，或其药学上可接受的盐。44.根据权利要求43所述的方法，其中所述化合物为(S)
‑2‑
氨基
‑5‑
((5
‑
氨基戊基)氨基)戊酸三盐酸盐，45.根据权利要求38至44中任一项所述的方法，肝脏炎症为小叶炎症。46.根据权利要求38至45中任一项所述的方法，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐的所述施用使肝脏炎症评分为0或1。47.一种用于减少肝细胞气球样变的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R1选自由以下组成的组：氢、
‑
(C1‑
C8)烷基、
‑
(C1‑
C8)烯基、
‑
(C1‑
C8)炔基、未经取代或经取代的
‑
芳(C1‑
C6)烷基、未经取代或经取代的
‑
杂芳(C1‑
C6)烷基，其中所述经取代的芳(C1‑
C6)烷基和所述经取代的杂芳(C1‑
C6)烷基上的取代基选自由以下组成的组：卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6)烷基、
‑
N[(C1‑
C6)烷基)]2、
‑
OH、卤代(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷氧基、
‑
SH、硫代(C1‑
C6)烷基、
‑
SONH2、
‑
SO2NH2、
‑
SO
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
SO2‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
NHSO2(C1‑
C6)烷基和
‑
NHSO2NH2；R2选自由以下组成的组：氢、
‑
(C1‑
C8)...
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