【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用突变IDH抑制剂和BCL
‑
2抑制剂的组合疗法
[0001]本专利技术涉及用于治疗癌症的突变体异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂和Bcl
‑
2抑制剂的组合疗法。
[0002]IDH和IDH2是催化异柠檬酸转化为α
‑
酮戊二酸(α
‑
KG)并将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP
+
)还原为NADPH的酶(Megias
‑
Vericat J等人,Blood Lymph.Cancer:Targets and Therapy 2019;9:19
‑
32)。
[0003]IDH1中的新生形(de novo)突变,例如在IDH1氨基酸残基R132处,有助于几种类型的癌症中的肿瘤发生,包括实体瘤癌症和血液学恶性肿瘤(Badur MG等人,Cell Reports 2018;25:1680)。IDH1突变可以产生高水平的2
‑
羟基戊二酸(2
‑
HG),其抑制细胞分化,并且突变体IDH1的抑制剂可以降低2
‑
HG水平,这促进细胞分化(Molenaar RJ等人,Oncogene 2018;37:1949
‑
1960)。突变也发生在IDH2中,例如在氨基酸残基R172、R140和R172处(Yang H等人Clin.Cancer.Res.2012;18:5562
‑
5571;Mondesir J等人,J.Blood Med.2016;7:17 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗癌症的方法,包括向具有IDH突变的人类癌症受试者施用治疗有效量的:(a)下式的第一化合物:其中:R1为
‑
CH2CH(CH3)2、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2OCH3或
–
CH2‑
环丙基;R2为
‑
CH3或
‑
CH2CH3;且X为N或CH,或其药学上可接受的盐;和(b)第二化合物,其为Bcl
‑
2抑制剂或其药学上可接受的盐。2.权利要求1的方法,其中IDH突变为IDH1突变。3.权利要求2的方法,其中IDH1突变为IDH1 R132突变。4.权利要求1的方法,其中IDH突变为IDH2突变。5.权利要求4的方法,其中IDH2突变为IDH2 R140或IDH2 R172突变。6.权利要求1的方法,其中在第一化合物或其药学上可接受的盐中,X为N。7.权利要求1的方法,其中在第一化合物或其药学上可接受的盐中,X为N,R1为
–
CH2‑
环丙基,且R2为
‑
CH2CH3。8.权利要求1的方法,其中第一化合物为:7
‑
[[(1S)
‑1‑
[4
‑
[(1R)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(4
‑
丙
‑2‑
烯酰基哌嗪
‑1‑
基)乙基]苯基]乙基]氨基]
‑1‑
乙基
‑
4H
‑
嘧啶并[4,5
‑
d][1,3]噁嗪
‑2‑
酮;7
‑
[[(1S)
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丙
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基)乙基]苯基]乙基]氨基]
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‑
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‑
d][1,3]噁嗪
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‑
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‑
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‑
丙
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‑
4H
‑
嘧啶并[4,5
‑
d][1,3]噁嗪
‑2‑
酮;或其药学上可接受的盐。9.权利要求1的方法,其中第一化合物具有下式:或其药学上可接受的盐。10.权利要求9的方法,其中第一化合物为:
11.权利要求1的方法,其中所述癌症为实体瘤癌症。12.权利要求11的方法,其中所述实体瘤癌症为胆管癌、头颈癌、软骨肉瘤、肝细胞癌、黑素瘤、胰腺癌、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、膀胱癌、结肠直肠癌、鼻腔鼻窦未分化癌或肺癌。13.权利要求12的方法,其中所述实体瘤癌症是胆管癌。14.权利要求1的方法,其中所述癌症为血液学恶性肿瘤。15.权利要求14的方法,其中所述血液学恶性肿瘤为急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征骨髓增生性肿瘤、血管免疫母细胞性T
‑
细胞淋巴瘤、T
‑
细胞型急性淋巴细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、慢性髓性白血病或原发性骨髓纤维化。16.权利要求15的方法,其中所述血液学恶性肿瘤为急性髓性白血病。17.权利要求1的方法,其中第二化合物为维奈托克、奥巴克拉或纳维托克,或它们中任一种的药学上可接受的盐。18.权利要求1的方法,其中第一化合物为:第二化合物为维奈托克,且所述癌症为急性髓性白血病。19.下式的化合物:其中:R1为
‑
CH2CH(CH3)2、
‑
CH2CH3、
...
【专利技术属性】
技术研发人员:N,
申请(专利权)人:德克萨斯州大学系统董事会,
类型:发明
国别省市:
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