一种磁性可注射型颗粒水凝胶、制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及复合材料制备技术领域，具体涉及一种磁性可注射型颗粒水凝胶、制备方法及其应用。通过静电力自组装合成了由明胶纳米颗粒和磁性蒙脱土颗粒组成的磁性颗粒水凝胶，该水凝胶具有优越的粘弹性、自愈合性能，能够智能响应磁场，磁热加速颗粒水凝胶适应手术创口，实现磁热促进药物均匀释放，并具有较好的止血性能，效果优于商用的止血海绵，在小鼠肝癌切除后防复发治疗中有显著的疗效。该水凝胶构成成分均为医用辅料，来源广泛，制备简单，具有转化潜力。化潜力。化潜力。

【技术实现步骤摘要】
一种磁性可注射型颗粒水凝胶、制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及复合材料制备
，具体涉及一种磁性可注射型颗粒水凝胶、制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]肝细胞癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在所有恶性肿瘤中排名第六，死亡率排名第三。手术切除是肝癌的主要治疗方法之一，但是由于微小肿瘤细胞残留和缺乏有效的辅助治疗，肝癌5年内的复发率高达50
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70％。全身化疗被广泛用于预防术后患者的肿瘤复发。但是，全身化疗不可避免地导致全身毒性，加剧对人体的损害。局部给药植入已被用来病灶区域原位给药，以减少全身副作用，使治疗更加有效。然而，护理人员面临的另一个挑战是，在肝癌手术切除过程中，术中失血量无法控制，出血不仅导致患者预后不良，而且对原位给药辅助治疗也造成了很大的挑战。早期研发的局部止血植入物，包括海绵和泡沫，负载抗肿瘤药物被广泛报道可以止血并实现局部化疗，但这些植入物适应性差，无法匹配肝癌术后区域的不规则形状，因此导致药物分布不均匀，降低了植入物的疗效。癌症术后治疗的一个有潜力的替代方案是使用具有形状适应性的可注射超分子水凝胶。凭借其卓越的适应性，这种水凝胶实现了覆盖所有残留癌细胞并防止癌症复发。然而，化学交联水凝胶中存在残留官能团、有机交联剂和用于构建高度交联结构的催化剂，其均有潜在的毒性，限制了水凝胶在生物体内的应用，因此水凝胶的生物相容性需要进一步提高。因此，临床迫切需要设计一种具有所需适应性和止血能力的可注射和生物相容性水凝胶，以实现有效的HCC术后辅助治疗。
[0003]颗粒水凝胶是一种理想局部给药植入物，与聚合物水凝胶相比，颗粒水凝胶仅由胶体颗粒组成，通过调节胶体颗粒的特性，可以更好地控制颗粒水凝胶物理化学性质。然而，当前颗粒水凝胶缺乏对外界环境的刺激响应性，难以实现对肝癌手术创口的有效止血及治疗。利用非共价键或者动态化学键，可以构建具有显著的剪切变稀性能和对各种刺激的高敏感性的自愈性颗粒水凝胶，有望注射到肿瘤切缘部位，在磁场刺激下杀伤残余肿瘤、填充手术创面并止血，实现均匀有效的局部释放药物。
[0004]鉴于上述缺陷，本专利技术创作者经过长时间的研究和实践终于获得了本专利技术。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于解决化学交联水凝胶中存在残留官能团、有机交联剂和用于构建高度交联结构的催化剂，其均有潜在的毒性，限制了水凝胶在生物体内的应用的问题，提供了一种磁性可注射型颗粒水凝胶、制备方法及其应用。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术公开了一种磁性可注射型颗粒水凝胶的制备方法，具体过程如下：将明胶纳米颗粒和磁性蒙脱土颗粒在碱性条件下(pH≈12)混合，两种颗粒均带负电荷，添加葡萄糖酸
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内酯(GDL，酸化剂)粉末并调节pH≤7(小于明胶的等电点)，明胶纳米颗粒由负电荷变为正电荷，磁性蒙脱土依然保持负电荷，两种颗粒间产生静电作用，
发生凝胶化后得到磁性可注射型颗粒水凝胶。
[0007]所述明胶纳米颗粒的制备方法包括以下步骤：
[0008]S11：将明胶溶解于去离子水中得到明胶溶液，再加入丙酮，室温下放置1h沉淀出高分子量明胶，弃去上清液，明胶沉淀溶解在去离子水中并冷冻干燥得到冻干明胶：
[0009]S12：将步骤S11中得到的冻干明胶溶解于去离子水中，加入盐酸调节pH至2.5，边搅拌边加入丙酮，然后在室温下再向明胶分散体中加入戊二醛溶液，搅拌过夜，再将盐酸胍水溶液加入至明胶分散体中，搅拌1h后，过滤离心洗涤，得到两性的明胶纳米颗粒。
[0010]所述磁性蒙脱土颗粒的制备方法包括以下步骤：
[0011]S21：将乙酰丙酮铁和蒙脱土加入三缩四乙二醇中，分散均匀后得到混合溶液；
[0012]S22：将步骤S21中得到的混合溶液真空处理，升温后反应，反应结束后冷却至室温，离心、洗涤后得到磁性蒙脱土颗粒。
[0013]所述步骤S21中乙酰丙酮铁和蒙脱土的质量比为1:4～2:1。
[0014]所述步骤S22中的真空处理时间为2h，反应温度从室温升至300℃，升温速率为3℃/min，升温结束后在300℃反应30min。
[0015]所述明胶纳米颗粒和磁性蒙脱土颗粒在pH≈12下涡旋混合。
[0016]所述明胶纳米颗粒和磁性蒙脱土颗粒的质量比为1:3～3:1。
[0017]所述磁性可注射型颗粒水凝胶中固含量为5～15％w/v。
[0018]本专利技术还公开了一种采用上述制备方法制得的磁性可注射型颗粒水凝胶以及这种磁性可注射型颗粒水凝胶在制备肝癌术后辅助治疗药物中的应用，明胶纳米颗粒通过吸附溶胀的方法载负抗癌药物，用于磁性颗粒水凝胶合成，合成载药的颗粒水凝胶。
[0019]本专利技术公开的一种磁性可注射型颗粒水凝胶的合成机理是两性的明胶纳米颗粒和负电性的磁性蒙脱土，在碱性条件下混合，由于两种颗粒均带有相同的负电荷，使体系混合均匀。向混合体系中添加葡萄糖酸
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内酯(GDL，酸化剂)粉末并调节pH≤7，小于明胶的等电点9，明胶纳米颗粒的电荷由负电荷转变为正电荷，磁性蒙脱土一直保持负电荷，两种颗粒产生静电相互作用，体系逐渐凝胶化，形成磁性可注射型颗粒水凝胶。
[0020]本专利技术公开的一种磁性可注射型颗粒水凝胶中，明胶纳米颗粒通过吸附溶胀的方法载负抗癌药物，用于磁性颗粒水凝胶合成，合成载药的颗粒水凝胶。
[0021]与现有技术比较本专利技术的有益效果在于：
[0022]1、本专利技术制备的磁性颗粒水凝胶是构建基元通过静电作用力形成的完全由颗粒组成的三维网络，不涉及复杂的化学交联，合成原料及交联方式都具有良好的生物相容性，非常有利于临床转化；
[0023]2、本专利技术制备的磁性颗粒水凝胶具有良好的注射性能和自愈合性能，以及稳定的磁热性能；
[0024]3、本专利技术制备的磁性颗粒水凝胶在磁热刺激下能够加速适应不规则形状和释放药物；
[0025]4、本专利技术制备的磁性颗粒水凝胶，能够在肝癌手术切除之后，在伤口处实现止血，并结合磁热及药物治疗从而起到肿瘤抑制复发的效果。
附图说明
[0026]图1为本专利技术磁性可注射型颗粒水凝胶的制备原理示意图；
[0027]图2为明胶纳米颗粒的扫描电镜照片；
[0028]图3为明胶纳米颗粒(a)和载药的明胶纳米颗粒的粒径分布曲线(b)；
[0029]图4为蒙脱土的扫描电镜照片；
[0030]图5为磁性蒙脱土的扫描电镜照片；
[0031]图6为蒙脱土和磁性蒙脱土的粒径分布曲线图；
[0032]图7为蒙脱土和磁性蒙脱土的pH＝7时的Zeta电位柱状图；
[0033]图8为明胶纳米颗粒和磁性蒙脱土在不同pH值下的Zeta电位柱状图；
[0034]图9为不同浓度磁性可注射型颗粒水凝胶的模量与频率变化曲线(a)以及损耗因子柱状图(b)；
[0035]图10为不同构建单元比例的磁本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种磁性可注射型颗粒水凝胶的制备方法，其特征在于，具体过程如下：将明胶纳米颗粒和磁性蒙脱土颗粒在碱性条件下混合，两种颗粒均带负电荷，添加葡萄糖酸
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内酯粉末并调节pH≤7，明胶纳米颗粒由负电荷变为正电荷，磁性蒙脱土依然保持负电荷，两种颗粒间产生静电作用，发生凝胶化后得到磁性可注射型颗粒水凝胶。2.如权利要求1所述的一种磁性可注射型颗粒水凝胶的制备方法，其特征在于，所述明胶纳米颗粒的制备方法包括以下步骤：S11：将明胶溶解于去离子水中得到明胶溶液，再加入丙酮，室温下放置1h沉淀出高分子量明胶，弃去上清液，明胶沉淀溶解在去离子水中并冷冻干燥得到冻干明胶：S12：将步骤S11中得到的冻干明胶溶解于去离子水中，加入盐酸调节pH至2.5，边搅拌边加入丙酮，然后在室温下再向明胶分散体中加入戊二醛溶液，搅拌过夜，再将盐酸胍水溶液加入至明胶分散体中，搅拌1h后，过滤离心洗涤，得到两性的明胶纳米颗粒。3.如权利要求1所述的一种磁性可注射型颗粒水凝胶的制备方法，其特征在于，所述磁性蒙脱土颗粒的制备方法包括以下步骤：S21：将乙酰丙酮铁和蒙脱土加入三缩四乙二醇中，分散均匀后得到混合溶液；S22：将步骤S21中得到的混合...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆杨，陈胜，宋永红，闫旭，董良，查正宝，徐运军，曹葆强，胡金龙，邢寒野，吴文舒，彭宗顺，
申请(专利权)人：合肥工业大学，
类型：发明
国别省市：