与吡啶酰基哌啶5-HT制造技术

本发明专利技术涉及与吡啶酰基哌啶5

【技术实现步骤摘要】
与吡啶酰基哌啶5
‑
HT
1F
激动剂相关的组合物和方法
[0001]本申请是申请日为2017年12月5日，申请号为201780075750.7，名称为“与吡啶酰基哌啶5
‑
HT1F激动剂相关的组合物和方法”的专利技术专利申请的分案申请。
专利

[0002]本专利技术涉及可用于活化5
‑
HT
1F
受体并可用于治疗或预防偏头痛的2,4,6
‑
三氟
‑
N
‑
[6
‑
(1
‑
甲基
‑
哌啶
‑4‑
羰基)
‑
吡啶
‑2‑
基]‑
苯甲酰胺的半琥珀酸盐的某些溶剂化物和其它假多晶型（pseudo
‑
polymorphic forms）。
[0003]专利技术背景偏头痛是常见的和高度失能的脑障碍，影响全球超过10%的成年人（Stovner LI等人, Cephalalgia 2007；27:193
‑
210）。该疾病通常以1
‑
3天的剧烈头痛发为特征，与恶心、呕吐、畏光和恐声相关联（无先兆偏头痛）和在1/3的患者中，与神经先兆症状相关联（先兆性偏头痛）（Goadsby PJ等人, N Engl J Med 2002；346: 257
‑
270）。没有完全理解偏头痛的发病机理。传统上，血管舒张被认为对造成偏头痛中的头痛是关键性的（Wolff's Headache and Other Head Pain. Ed Silberstein等人, Oxford University Press, 2001）。基于5
‑
HT
1B
受体介导的颅血管收缩是抗偏头痛效力的先决条件的假设（Humphrey PPA等人, Ann NY Acad Sci 1990；600: 587
‑
598），开发了曲坦类（Triptans）——具有确立的抗偏头痛效力的选择性5
‑
HT1B/1D受体激动剂（Ferrari MD等人, Lancet 2001: 358；1668
‑
1675）。因此，曲坦类也具有造成冠状动脉血管收缩的风险（MaassenVanDenBrink A等人, Circulation 1998；98: 25
‑
30）并在具有心血管和脑血管疾病的患者中禁用。此外，许多使用曲坦类的患者报告了可能像心绞痛的胸部症状，从而造成了焦虑和诊断混乱（Welch KMA等人, Cephalalgia 2000；20: 687
‑
95；Visser WH等人, Cephalalgia 1996；16: 554
‑
559）。因此，批准了没有血管收缩活性的新型抗偏头痛疗法。
[0004]最近几十年来，已经明显可见，如果在偏头痛发作过程中发生了颅血管舒张（Schoonman GG等人、Brain 2008；131: 192
‑
200），其可能只是由三叉神经血管系统的活化造成的继发现象（Goadsby PJ等人, N Engl J Med 2002；346: 257
‑
270）。血管收缩因此对治疗偏头痛可能不是必要的。三叉神经通路的神经抑制反而提供有吸引力的替代性的非血管性抗偏头痛机制。确实，LY334370，一种在临床相关浓度下没有血管收缩活性的神经活性选择性5
‑
HT
1F
受体激动剂，在早期临床概念验证研究中证实对偏头痛的急性治疗有效（Goldstein DJ等人, Lancet 2001；358: 1230
‑
4）。遗憾地，由于在动物中的长期暴露下的化合物特有安全性问题，不得不终止LY334370的临床开发。
[0005]2,4,6
‑
三氟
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N
‑
[6
‑
(1
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甲基
‑
哌啶
‑4‑
基羰基)
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吡啶
‑2‑
基]‑
苯甲酰胺（化合物I）是新的选择性和强效5
‑
HT
1F
受体激动剂，在人类5
‑
HT
1F
受体处的Ki为2.21 nM且对5
‑
HT
1F
受体的亲和力为对其它5
‑
HT1受体亚型的亲和力的大于450倍（Nelson DL等人, Cephalalgia 2009: 29；122）。美国专利No. 7,423,050和美国公开No. 20080300407描述了在神经介导的临床前偏头痛模型中有活性而不造成血管收缩的化合物I和其它选择性吡啶酰基哌啶5
‑
HT
1F
激动剂（即，神经活性抗偏头痛剂（NAANAs））。上文引用的公开中的实验证实在电刺激三
叉神经节后在三叉神经尾核中的c
‑
Fos诱导的强效抑制和硬脑膜血浆蛋白外渗的抑制。在高达0.1 mM的浓度下，化合物I没有使兔隐静脉收缩——人类冠状动脉血管收缩剂易感性（human coronary vasoconstrictor liability）的替代检验（Nelson DL等人, Cephalalgia 2009: 29；122）。
[0006]药物的结晶度影响它们的溶解度、溶出速率、硬度、可压缩性和熔点等物理和机械性质。由于这些性质又可能影响药物的制造及其效用，在化学和治疗领域中需要鉴别药物的晶型和它们的制备方式。已经表征2,4,6
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三氟
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N
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[6
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(1
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甲基
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哌啶
‑4‑
羰基)
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吡啶
‑2‑
基]‑
苯甲酰胺的半琥珀酸盐的晶型并被称为晶型A。参见U.S. 8,697,876。
[0007]除通常被称为多晶型的不同固体晶型外，药物还可以不同的假多晶型，如溶剂化物和包合物存在。术语溶剂化物包含通过一个或多个溶剂分子与药物分子的缔合形成的化合物。术语溶剂化物包括水合物，其是指通过非共价的分子间力结合化学计算量或非化学计算量的水，例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等。术语包合物是指含有具有截留在其内的客体分子（例如溶剂或水）的空间（例如通道）的晶格形式的药物。
[0008]存在多晶型和假多晶型，其中有关的相同组合物以不同的晶格排列结晶，以带来特定多晶型特有的不同热力学性质和稳定性。在可产生两种或更多种多晶型物的情况下，理想的是具有制备纯形式的两种多晶型的方法。在决定哪种多晶型优选时，必须比较多晶型的许多性质并基于许多物理性质本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.药物组合物，其包含2,4,6
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三氟
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N
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[6
‑
(1
‑
甲基
‑
哌啶
‑4‑
羰基)
‑
吡啶
‑2‑
基]
‑
苯甲酰胺的半琥珀酸盐的二水合物（晶型D）以及可药用的载体，所述2,4,6
‑
三氟
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N
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[6
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(1
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甲基
‑
哌啶
‑4‑
羰基)
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吡啶
‑2‑
基]
‑
苯甲酰胺的半琥珀酸盐的二水合物（晶型D）的特征在于使用Cu
‑
Kα辐射的X
‑
射线衍射图包括在18.7、26.5、27.0、27.5和27.8
ꢀ°
2θ, +/
‑ꢀ
0.2 的峰，其中所述组合物进一步包括单位剂量为25 mg、50 mg、100 mg或200 mg的2,4,6
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三氟
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甲基
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哌啶
‑4‑
羰基)
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吡啶
‑2‑
基]
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苯甲酰胺的半琥珀酸盐。2.权利要求1所述的药物单位剂量组合物，其中所述使用Cu
‑
Kα辐射的X
‑
射线衍射图包括一个或多个下列的额外的峰：在 8.5、 9.7、 11.9、 13.8、 14.0、 15.4、 15.5、 15.8、17.0、 17.3、17.7、 18.0、 18.9、19.3、 19.8、 20.0、 20.8、21.4、 21.6、21.9、 22.4、22.7、23.0、 24.1、 24.3、 24.7、 25.6、 25.9、 26.1、 26.4...

【专利技术属性】
技术研发人员：B阿利里，P法根，E夏普，RD斯克维尔琴斯基，
申请(专利权)人：科鲁西德制药公司，
类型：发明
国别省市：