用于急性髓系白血病(AML)的新型肿瘤特异性抗原及其用途制造技术

急性髓系白血病(AML)尚未从创新免疫疗法中获益，主要是因为缺乏可操作的免疫靶标。本文描述了大比例AML细胞共享的新型肿瘤特异性抗原(TSA)。本文所述的大多数TSA源自异常表达的未突变基因组序列，诸如在正常组织中不表达的内含子和基因间序列。描述了源自这些TSA的核酸、组合物、细胞和疫苗。还描述了TSA、核酸、组合物、细胞和疫苗用于治疗白血病(诸如AML)的用途。的用途。的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于急性髓系白血病(AML)的新型肿瘤特异性抗原及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年4月14日提交的美国临时专利申请号63/009,853的权益，其通过引用以其全文并入本文。
[0003]序列表
[0004]N/A。


[0005]本专利技术一般地涉及癌症，并且更具体地涉及可用于基于T细胞的癌症免疫疗法的急性髓系白血病的特异性肿瘤抗原。

技术介绍

[0006]急性髓系白血病(AML)是最具侵袭性的血液系统恶性肿瘤，是异质性疾病，其特征在于异常的表观遗传模式、线粒体蛋白质稳态紊乱和相对较少的突变(Li等人，2016；Ntziachristos等人，2016；Ishizawa等人，2019；Fennell等人，2019)。值得注意的是，AML的遗传和表观遗传变化可能先于诊断很多年(Abelson等人，2018；Desai等人，2018)。此外，治愈不仅需要消除大量肿瘤细胞，还需要消除白血病干细胞(Shlush等人，2017；Boyd等人，2018)。目前，大多数患者在化疗后复发，<60岁患者的5年总体生存率为40％，而年龄≥60岁的患者(占AML病例的大多数)仅为10
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20％(Vasu等人，2018)。
[0007]在过去几年中，对癌症免疫疗法的热情主要受到两项重大突破的推动：i)用于治疗黑素瘤和选定类型实体瘤的免疫检查点疗法，和ii)用于治疗淋巴恶性肿瘤的嵌合抗原受体。然而，AML尚未从这些创新中获益，主要是因为缺乏可操作的免疫靶标。根据T细胞识别的主要组织相容性复合体MHC相关肽(MAP)是抗癌反应的核心的观点(Coulie等人，2014)，有证据表明AML细胞应该向CD8 T细胞呈递免疫原性MAP：i)AML细胞表达高密度MHC I类分子(Berlin等人，2015)和ii)AML患者的骨髓含有具有耗竭的表型和转录特征(因此具有抗原识别)的CD8 T细胞(Knaus等人，2018)。然而，能够引发保护性免疫应答的AML抗原的性质仍难以捉摸。
[0008]引起癌症免疫学家注意的第一类MAP是肿瘤相关抗原(TAA)，相对于正常细胞，TAA在肿瘤细胞中过表达。由于识别自身抗原的高亲和力T细胞被胸腺选择的中心耐受过程消除，TAA基本上由低亲和力T细胞识别。因此，基于TAA的疫苗对AML进化没有令人信服的影响。研究最多的AML TAA：Wilms肿瘤1(WT1)尤其获得了令人失望的结果(Di Stasi等人，2015；Maslak等人，2018；Rashidi和Walter，2016)。重要的是，最近的报道显示，靶向WT1衍生肽的TCR基因疗法(其中T细胞经工程化表达对选定抗原具有高亲和力的TCR)可以持久地防止同种异体造血干细胞移植接受者的复发(Chapuis等人，2019)。总体上，这些研究表明WT1衍生肽的免疫原性较差，并且需要以工程化T细胞为靶点才能充分发挥其治疗潜力。
[0009]与TAA相比，肿瘤特异性抗原(TSA)是仅由肿瘤细胞呈递的MAP。迄今为止，突变的TSA(mTSA)，也称为新抗原，最近在寻求针对实体瘤的疫苗方面引起了广泛关注。事实上，
mTSA可以具有高免疫原性，因为在诱导中枢耐受的髓质胸腺细胞(mTEC)中未发现它们。然而，mTSA提示了两个警告。首先，它们通常对每名患者的肿瘤(私人新抗原)是独特的。其次，它们不像最初预测的那样普遍(Knaus等人，2018)。与AML细胞的低突变负担一致，仅有一种mTSA已通过对原代AML细胞的质谱(MS)分析得到验证(van der Lee等人，2019)。尚未对这种源自NPM1基因移码的mTSA的治疗潜力进行评价，但根据现有证据，它未引发AML患者的自发免疫应答(van der Lee等人，2019)。
[0010]有鉴于此，迫切需要确定可再次引发针对AML的治疗性免疫应答的抗原。此类抗原可用作疫苗(
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免疫检查点抑制剂)或作为基于T细胞受体的方法(细胞疗法、双特异性生物制剂)的靶标。
[0011]本说明书参考了许多文献，其内容通过引用以其全文并入本文。

技术实现思路

[0012]本公开提供了以下1至67项：
[0013]1.一种白血病肿瘤抗原肽(TAP)，包含以下氨基酸序列中的一个：
[0014][0015][0016][0017]2.如项1所述的白血病TAP，其包含SEQ ID NO:97
‑
154中列出的所述氨基酸序列中的一个。
[0018]3.如项1或2所述的白血病TAP，其中所述白血病TAP与HLA
‑
A*01:01分子结合并且包含氨基酸序列NTSHLPLIY(SEQ ID NO:48)、HTDDIENAKY(SEQ ID NO:67)、YSHHSGLEY(SEQ ID NO:89)、ILDLESRY(SEQ ID NO:134)、VTDLLALTV(SEQ ID NO:151)或LSDRQLSL(SEQ ID NO:164)，优选ILDLESRY(SEQ ID NO:134)或VTDLLALTV(SEQ ID NO:151)。
[0019]4.如项1或2所述的白血病TAP，其中所述白血病TAP与HLA
‑
A*02:01分子结合并且包含氨基酸序列FLLEFKPVS(SEQ ID NO:7)、LLSRGLLFRI(SEQ ID NO:11)、LLDNILQSI(SEQ ID NO:27)、FLASFVEKTVL(SEQ ID NO:32)、ILASHNLTV(SEQ ID NO:33)、IQLTSVHLL(SEQ ID NO:34)、LELISFLPVL(SEQ ID NO:35)、LLLPESPSI(SEQ ID NO:43)、ALASHLIEA(SEQ ID NO:51)、ALDDITIQL(SEQ ID NO:52)、ALGNTVPAV(SEQ ID NO:53)、ALLPAVPSL(SEQ ID NO:54)、GLYYKLHNV(SEQ ID NO:61)、HLLSETPQL(SEQ ID NO:65)、KLLEKAFSI(SEQ ID NO:72)、SLWGQPAEA(SEQ ID NO:77)、SVFAGVVGV(SEQ ID NO:82)、VLVPYEPPQV(SEQ ID NO:86)、VLFGGKVSGA(SEQ ID NO:104)、KLQDKEIGL(SEQ ID NO:108)、TLNQGINVYI(SEQ ID NO:119)、ALPVALPSL(SEQ ID NO:123)、ALDPLLLRI(SEQ ID NO:130)、KILDVNLRI(SEQ ID NO:132)、SLLSGLLRA(SEQ ID NO:146)、SLDLLPLSI(SEQ ID NO:150)、ILLEEQSLI(SEQ ID NO:167)、LTSISIRPV(SEQ ID NO:168)、TISECPLLI(SE本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种白血病肿瘤抗原肽(TAP)，包含以下氨基酸序列中的一个：
ID NO:131)、HVSDGSTALK(SEQ ID NO:159)、IAYSVRALR(SEQ ID NO:160)、LSSRLPLGK(SEQ ID NO:180)或RLVSSTLLQK(SEQ ID NO:189)，优选VVFPFPVNK(SEQ ID NO:105)、ILFQNSALK(SEQ ID NO:113)、TVIRIAIVNK(SEQ ID NO:126)或ISLIVTGLK(SEQ ID NO:131)。6.如权利要求1或2所述的白血病TAP，其中所述白血病TAP与HLA
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A*11:01分子结合并且包含氨基酸序列SASSATQVHK(SEQ ID NO:6)、AVLLPKPPK(SEQ ID NO:45)、ATQNTIIGK(SEQ ID NO:96)、SLLIIPKKK(SEQ ID NO:106)、SVQLLEQAIHK(SEQ ID NO:121)、STFSLYLKK(SEQ ID NO:149)或RTQITKVSLKK(SEQ ID NO:152)，优选SLLIIPKKK(SEQ ID NO:106)、SVQLLEQAIHK(SEQ ID NO:121)、STFSLYLKK(SEQ ID NO:149)或RTQITKVSLKK(SEQ ID NO:152)。7.如权利要求1或2所述的白血病TAP，其中所述白血病TAP与HLA
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A*24:02分子结合并且包含氨基酸序列LYFLGHGSI(SEQ ID NO:13)、NFCMLHQSI(SEQ ID NO:36)、KFSNVTMLF(SEQ ID NO:71)、IYQFIMDRF(SEQ ID NO:92)、LYPSKLTHF(SEQ ID NO:95)或RYLANKIHI(SEQ ID NO:145)，优选RYLANKIHI(SEQ ID NO:145)。8.如权利要求1或2所述的白血病TAP，其中所述白血病TAP与HLA
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A*26:01分子结合并且包含氨基酸序列ETTSQVRKY(SEQ ID NO:59)或TVPGIQRY(SEQ ID NO:185)。9.如权利要求1或2所述的白血病TAP，其中所述白血病TAP与HLA
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A*29:02分子结合并且包含以下氨基酸序列之一：VVFDKSDLAKY(SEQ ID NO:88)、FNVALNARY(SEQ ID NO:99)或LGISLTLKY(SEQ ID NO:138)，优选FNVALNARY(SEQ ID NO:99)或LGISLTLKY(SEQ ID NO:138)。10.如权利要求1或2所述的白血病TAP，其中所述白血病TAP与HLA
‑
A*30:01分子结合并且包含氨基酸序列TSRLPKIQK(SEQ ID NO:26)、LSWGYFLFK(SEQ ID NO:29)或LSHPAPSSL(SEQ ID NO:165)。11.如权利要求1或2所述的白血病TAP，其中所述白血病TAP与HLA
‑
A*68:02分子结合并且包含氨基酸序列NVSSHVHTV(SEQ ID NO:50)或SSSPVRGPSV(SEQ ID NO:148)，优选SSSPVRGPSV(SEQ ID NO:148)。12.如权利要求1或2所述的白血病TAP，其中所述白血病TAP与HLA
‑
B*07:02分子结合并且包含氨基酸序列GPQVRGSI(SEQ ID NO:8)、SPQSGPAL(SEQ ID NO:25)、VPAPAQAI(SEQ ID NO:40)、APAPPPVAV(SEQ ID NO:55)、APDKKITL(SEQ ID NO:56)、KPMPTKVVF(SEQ ID NO:73)、SPADHRGYASL(SEQ ID NO:78)、SPQSAAAEL(SEQ ID NO:79)、SPVVHQSL(SEQ ID NO:80)、SPYRTPVL(SEQ ID NO:81)、PPRPLGAQV(SEQ ID NO:98)、GPGSRESTL(SEQ ID NO:100)、APGAAGQRL(SEQ ID NO:107)、TPGRSTQAI(SEQ ID NO:110)、APRGTAAL(SEQ ID NO:111)、SPVVRVGL(SEQ ID NO:118)、RPRGPRTAP(SEQ ID NO:120)、TLRSPGSSL(SEQ ID NO:128)、TVRGDVSSL(SEQ ID NO:129)、LPSFSHFLLL(SEQ ID NO:157)、PRGFLSAL(SEQ ID NO:161)、IPLNPFSSL(SEQ ID NO:163)、LPSFSRPSGII(SEQ ID NO:179)或SPARALPSL(SEQ ID NO:184)，优选PPRPLGAQV(SEQ ID NO:98)、GPGSRESTL(SEQ ID NO:100)、APGAAGQRL(SEQ ID NO:107)、TPGRSTQAI(SEQ ID NO:110)、APRGTAAL(SEQ ID NO:111)、SPVVRVGL(SEQ ID NO:118)、RPRGPRTAP(SEQ ID NO:120)、TLRSPGSSL(SEQ ID NO:128)或TVRGDVSSL(SEQ ID NO:129)。13.如权利要求1或2所述的白血病TAP，其中所述白血病TAP与HLA
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B*08:01分子结合并
NO:122)、ISNKVPKLF(SEQ ID NO:125)、KTFVQQKTL(SEQ ID NO:135)或ILRSPLKW(SEQ ID NO:153)。22.如权利要求1或2所述的白血病TAP，其中所述白血病TAP与HLA
‑
B*57:03分子结合并且包含氨基酸序列GGSLIHPQW(SEQ ID NO:60)或LGGAWKAVF(SEQ ID NO:172)。23.如权利要求1或2所述的白血病TAP，其中所述白血病TAP与HLA
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C*03:03分子结合并且包含氨基酸序列PARPAGPL(SEQ ID NO:37)、IASPIALL(SEQ ID NO:112)或HSLISIVYL(SEQ ID NO:140)，优选IASPIALL(SEQ ID NO:112)或HSLISIVYL(SEQ ID NO:140)。24.如权利要求1或2所述的白血病TAP，其中所述白血病TAP与HLA
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C*05:01分子结合并且包含氨基酸序列SLDLLPLSI(SEQ ID NO:150)。25.如权利要求1或2所述的白血病TAP，其中所述白血病TAP与HLA
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C*06:02分子结合并且包含氨基酸序列IRMKAQAL(SEQ ID NO:9)、KATEYVHSL(SEQ ID NO:70)、VSFPDVRKV(SEQ ID NO:87)、IGNPILRVL(SEQ ID NO:142)、LSTGHLSTV(SEQ ID NO:154)或LRKAVDPIL(SEQ ID NO:166)，优选IGNPILRVL(SEQ ID NO:142)或LSTGHLSTV(SEQ ID NO:154)。26.如权利要求1或2所述的白血病TAP，其中所述白血病TAP与HLA
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C*07:01分子结合并且包含氨基酸序列IGNPILRVL(SEQ ID NO:142)、IYAPHIRLS(SEQ ID NO:143)、TVEEYLVNI(SEQ ID NO:155)、LHNEKGLSL(SEQ ID NO:178)或VSRNYVLLI(SEQ ID NO:186)，优选IGNPILRVL(SEQ ID NO:142)或IYAPHIRLS(SEQ ID NO:143)。27.如权利要求1或2所述的白血病TAP，其中所述白血病TAP与HLA
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C*07:02分子结合并且包含氨基酸序列TILPRILTL(SEQ ID NO:30)、SYSPAHARL(SEQ ID N...

【专利技术属性】
技术研发人员：克劳德，
申请(专利权)人：蒙特利尔大学，
类型：发明
国别省市：