【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备COT抑制剂化合物的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年4月2日提交的美国临时申请号63/004,254的权益，该临时申请的全部内容以引用方式并入本文。
[0003]本公开涉及用于制备Cot(大阪甲状腺癌)抑制剂化合物及其合成中间体的方法的有机合成方法学领域。
技术介绍
[0004]Cot(大阪甲状腺癌)蛋白质是丝氨酸/苏氨酸激酶，是MAP激酶激酶激酶(MAP3k)家族的成员。其也被称为“Tpl2”(肿瘤进展基因座)，“MAP3K8”(促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶8)或“EST”(尤因肉瘤转化体)。Cot是通过其在细胞中的致癌转化活性来鉴定的，并且已被证明调节致癌和炎性途径。
[0005]已知Cot位于MEK
‑
ERK途径中的上游，并且对于LPS诱导的肿瘤坏死因子
‑
α(TNF
‑
α)产生至关重要。Cot已被证明参与TNFα的生产和信号传导。TNFα是促炎性细胞因子，并且在炎性疾病中起重要作用，该炎性疾病诸如类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、炎性肠病(IBD)、糖尿病、败血症、银屑病、错误调节的TNFα表达和移植物排斥。
[0006]因此，调节Cot的表达或活性的药剂和方法可用于预防或治疗此类疾病。
[0007]仍然需要开发制备Cot抑制剂化合物的方法，这些方法包括制备化合物1：
[0008]
技术实现思路
[0009]在一个方面，提供了一种用于制备化合物1...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制备化合物1的方法，所述方法包括：(2a)在有机金属试剂和路易斯碱存在下，使化合物2A与化合物2B：在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2C：(2b)在钛基或锆基试剂存在下，使化合物2C与在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2D：(2c)使化合物2D与还原剂和任选的钌、钯、铑或铂催化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2E：
(2d)使化合物2E与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F：以及(2e)在钯催化剂和碱存在下，使化合物2F与化合物2G：在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1：2.一种用于制备化合物1的方法，所述方法包括：(2a)在有机金属试剂和路易斯碱存在下，使化合物2A与化合物2B：在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2C：
(2b)在钛基或锆基试剂存在下，使化合物2C与在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2D：(2c)使化合物2D与还原剂和任选的钌、钯、铑或铂催化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2E：(2d)使化合物2E与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F：以及
(2e)在铜催化剂、铜催化剂配体和碱存在下，使化合物2F与化合物2G：在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1：3.根据权利要求1或2所述的方法，其中对于步骤(2a)：(i)所述有机金属试剂包括异丙基氯化镁、环己基氯化镁、丁基氯化镁、叔丁基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、仲丁基氯化镁氯化锂络合物、异丙基溴化镁、乙基溴化镁、苯基锂、均三甲苯基锂、叔丁基锂或仲丁基锂；(ii)所述路易斯碱包括N,N
’‑
二甲基丙烯基脲(DMPU)、六甲基磷酰胺、2,6
‑
二甲基吡啶、吡啶、二甘醇二甲醚、N
‑
甲基吗啉、二异丙基乙胺、1,2
‑
二甲氧基乙烷或氯化锂；(iii)所述溶剂包括二氯甲烷、二甘醇二甲醚、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、正己烷、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷或二甲苯；并且/或者(iv)所述温度为约
‑
80℃至约40℃。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中对于步骤(2a)：(i)所述有机金属试剂包括异丙基氯化镁；(ii)所述路易斯碱包括N,N
’‑
二甲基丙烯基脲(DMPU)；(iii)所述溶剂包括二氯甲烷；并且/或者(iv)所述温度为约
‑
5℃至约20℃。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中对于步骤(2b)：(i)所述钛基或锆基试剂包括乙醇钛(IV)、异丙醇钛(IV)、丁醇钛(IV)或叔丁醇锆(IV)；(ii)所述溶剂包括甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、丙腈或丁腈；并且/或者(iii)所述温度为约25℃至约110℃。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中对于步骤(2b)：(i)所述钛基或锆基试剂包括乙醇钛(IV)；(ii)所述溶剂包括甲苯；并且/或者(iii)所述温度为约70℃至约75℃。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中对于步骤(2c)：(i)所述还原剂包括硼烷四氢呋喃络合物、硼烷二甲基硫醚络合物、NaBH4/I2、氨硼烷、二乙基苯胺
‑
硼烷、NaBH4、LiBH4、KBH4、三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、二异丁基氢化铝、双(2
‑
甲氧基乙氧基)氢化铝钠、三叔丁氧基氢化铝锂、三[(3
‑
乙基
‑3‑
戊基)氧]氢化铝锂、氢气、甲酸/三乙胺或2
‑
丙醇；(ii)所述钌、钯、铑或铂催化剂如果存在，则包括RuCl(均三甲苯)[(S,S)
‑
Ts
‑
DPEN]、RuCl(p
‑
异丙基甲苯)[(R,R)
‑
Teth
‑
Ts
‑
DPEN]、碳载钯、氧化铝载铑或碳载铂，(iii)所述溶剂包括2
‑
甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、丙腈、丁腈、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷或二甲苯；(iv)所述温度为约
‑
40℃至约100℃；并且/或者(v)化合物2E以至少大于约50％、至少大于约60％、至少大于约70％、至少大于约80％、至少大于约90％、至少大于约95％或至少大于约99％的非对映体纯度产生。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中对于步骤(2c)：(i)所述还原剂包括硼烷四氢呋喃络合物；(ii)不存在钌、钯、铑或铂催化剂；(iii)所述溶剂包括2
‑
甲基四氢呋喃；(iv)所述温度为约
‑
10℃至约0℃；并且/或者(v)化合物2E以至少大于约99％的非对映体纯度产生。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中对于步骤(2d)：(i)所述酸包括盐酸、氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、磷酸、甲酸或草酸；(ii)所述溶剂包括水、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙醇、乙二醇、丙二醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、乙腈、丙腈、丁腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯或二溴乙烷；并且/或者(iii)所述温度为约0℃至约70℃。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中对于步骤(2d)：(i)所述酸包括盐酸；(ii)所述溶剂包括水；并且/或者(iii)所述温度为约20℃至约50℃。11.根据权利要求2至10中任一项所述的方法，其中对于步骤(2e)：(i)所述铜催化剂包括乙酸铜(II)、氯化铜(I)、溴化铜(I)、溴化铜(I)二甲基硫醚络合
物、三氟甲磺酸铜(I)甲苯络合物、碘化铜(I)、碘化铜(I)四丁基碘化铵络合物、四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐、碘化铜(I)三乙基亚磷酸盐络合物、溴化铜(I)三苯基膦络合物、氧化铜(I)或氧化铜(II)；(ii)所述铜催化剂配体包括N,N
’‑
二甲基乙烷
‑
1,2
‑
二胺和反式
‑
N,N
’‑
二甲基
‑
环己烷
‑
1,2
‑
二胺、乙烷
‑
1,2
‑
二醇、丙烷
‑
1,3
‑
二醇、2
‑
乙酰基环己酮、乙酰丙酮、2,2,6,6
‑
四甲基庚烷
‑
3,5
‑
二酮、N
‑
甲基甘氨酸、N,N
‑
二甲基甘氨酸、2
‑
氧代环己烷羧酸乙酯、乙二醇、吡啶、2,2
’‑
联吡啶、1,10
‑
菲咯啉、新亚铜试剂、8
‑
羟基喹啉、吡啶甲酸、乙二醛双(苯腙)、2,6
‑
二甲基苯胺基(氧代)乙酸、2,6
‑
二氟苯胺基(氧代)乙酸、2,6
‑
二甲基氧基苯胺基(氧代)乙酸、2,3,4,5,6
‑
五氟苯胺基(氧代)乙酸、3,5
‑
双(三氟甲基)苯胺基(氧代)乙酸、2
‑
氟
‑6‑
(哌啶
‑1‑
磺酰基)苯胺基(氧代)乙酸、N1,N2
‑
二([1,1
’‑
联苯]
‑2‑
基)草酰氨、N1,N2
‑
双(2
‑
苯氧基苯基)草酰氨或噻吩
‑2‑
羧酸；(iii)所述碱包括叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇钾、叔戊醇钠、丙酸钾、三甲基乙酸钾、N
‑
甲基吗啉、三正丙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、1,4
‑
二氮杂双环[2.2.2]辛烷、吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶、三甲基吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铵或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；(iv)所述溶剂包括叔戊醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、乙腈、丙腈或丁腈；并且/或者(v)所述温度为约0℃至约140℃。12.根据权利要求2至11中任一项所述的方法，其中对于步骤(2e)：(i)所述铜催化剂包括碘化铜(I)；(ii)所述铜催化剂配体包括2,6
‑
二甲基苯胺基(氧代)乙酸；(iii)所述碱包括磷酸三钾；(iv)所述溶剂包括N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮；并且/或者(v)所述温度为约100℃至约120℃。13.根据权利要求1或3至10中任一项所述的方法，其中对于步骤(2e)：(i)所述钯催化剂包括氯[(4,5
‑
双(二苯基膦基)
‑
9,9
‑
二甲基氧杂蒽)
‑2‑
(2
’‑
氨基
‑
1,1
’‑
联苯)]钯(II)(XantPhos Pd G2)、Pd(acac)2、Pd(OAc)2、Pd(hfac)2、PdCl(烯丙基)、PdCl2、PdSO4·
2H2O、Pd(XantPhos)Cl2、XantPhos Pd G3、N
‑
XantPhos Pd G4、tBuXPhos Pd G3、tBuBrettPhos Pd G3、RockPhos Pd G3、JosiPhos
‑
J009 Pd G3、AdBrettPhos Pd G3、TrixiePhos Pd G3、Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4；(ii)所述碱包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇钾、叔戊醇钠、丙酸钾、三甲基乙酸钾、N
‑
甲基吗啉、三正丙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、1,4
‑
二氮杂双环[2.2.2]辛烷、吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶、三甲基吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化
锂、氢氧化钾、氢氧化铵或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；(iii)所述溶剂包括四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、叔戊醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甲基亚砜、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、乙腈、丙腈、丁腈或它们的组合；并且/或者(iv)所述温度为约20℃至约120℃。14.根据权利要求13所述的方法，其中对于步骤(2e)：(i)所述钯催化剂包括XantPhos Pd G2；(ii)所述碱包括叔丁醇钾；(iii)所述溶剂包括四氢呋喃和甲苯；并且/或者(iv)所述温度为约60℃至约75℃。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中化合物2A由包括以下步骤的方法制备：(2f)使化合物2H：与氯化剂、任选的胺催化剂和任选的酸性添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2I：(2g)使化合物2I与TsHNNH2在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2J：(2h)在碱存在下，使化合物2J与化合物2K：在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2L：
(2i)使化合物2L与碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2M：以及(2j)使化合物2M与偶联剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2A：16.根据权利要求15所述的方法，其中对于步骤(2f)：(i)所述氯化剂包括硫酰氯、氯气、乙酰氯/硝酸铈铵、二异丙基氨基锂/4
‑
甲苯磺酰氯、二氯化亚碘酰苯、三氯甲磺酰氯、1,3
‑
二氯
‑
5,5
‑
二甲基乙内酰脲/氯化铵、四氯硅烷/脲
‑
过氧化氢、N
‑
氯代琥珀酰亚胺、三氯异氰尿酸或3,5
‑
二氯
‑2‑
羟基
‑
4,6
‑
s
‑
三嗪二酮钠盐；(ii)所述胺催化剂如果存在，则包括L
‑
脯氨酰胺或(2R,5R)
‑
二苯基吡咯烷；(iii)所述酸性添加剂如果存在，则包括甲磺酸、对甲苯磺酸或盐酸；(iv)所述溶剂包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、丙腈、丁腈、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷或二甲苯；并且/或者(v)所述温度为约30℃至约70℃。17.根据权利要求16所述的方法，其中对于步骤(2f)：(i)所述氯化剂包括硫酰氯；(ii)不存在所述胺催化剂；(iii)不存在所述酸性添加剂；(iv)所述溶剂包括乙酸；并且/或者(v)所述温度为约35℃至约50℃。18.根据权利要求15所述的方法，其中对于步骤(2g)：
(i)所述溶剂包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、丙腈、丁腈、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷或二甲苯；并且/或者(ii)所述温度为约30℃至约70℃。19.根据权利要求18所述的方法，其中对于步骤(2g)：(i)所述溶剂包括乙酸；并且/或者(ii)所述温度为约35℃至约50℃。20.根据权利要求15所述的方法，其中对于步骤(2h)：(i)所述碱包括碳酸钾、N
‑
甲基吗啉、三正丙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、1,4
‑
二氮杂双环[2.2.2]辛烷、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化四丁基铵、苄基三甲基氢氧化铵、氢氧化胆碱、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾或磷酸氢二钾；(ii)所述溶剂包括2
‑
甲基四氢呋喃、水、乙腈、丙腈、丁腈、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或它们的组合；并且/或者(iii)所述温度为约
‑
20℃至约60℃。21.根据权利要求20所述的方法，其中对于步骤(2h)：(i)所述碱包括碳酸钾；(ii)所述溶剂包括2
‑
甲基四氢呋喃和水或乙腈；并且/或者(iii)所述温度为约
‑
20℃至约20℃。22.根据权利要求15所述的方法，其中对于步骤(2i)：(i)所述碱包括氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾；(ii)所述溶剂包括2
‑
甲基四氢呋喃、水、乙腈、丙腈、丁腈、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或它们的组合；并且/或者(iii)所述温度为约
‑
10℃至约80℃。23.根据权利要求22所述的方法，其中对于步骤(2i)：(i)所述碱包括氢氧化钠；(ii)所述溶剂包括2
‑
甲基四氢呋喃和水；并且/或者(iii)所述温度为约15℃至约25℃。24.根据权利要求15所述的方法，其中对于步骤(2j)：(i)所述偶联剂包括1
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC HCl)、羰基二咪唑、草酰氯、亚硫酰氯、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、氯甲酸异丁酯、1
‑
[双(二甲基氨基)亚甲基]
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑并[4,5
‑
b]吡啶鎓3
‑
氧化物六氟磷酸盐、N,N,N
’
,N
’‑
四甲基
‑
O
‑
(1H
‑
苯并三唑
‑1‑
基)脲六氟磷酸盐、(苯并三唑
‑1‑
基氧基)三(二甲基氨基)鏻六
氟磷酸盐、(苯并三唑
‑1‑
基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、三正丙基膦酸酐或2
‑
氯
‑
4,6
‑
二甲氧基
‑
1,3,5
‑
三嗪；(ii)所述碱包括三乙胺、N
‑
甲基吗啉、三正丙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、三正丁胺、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、1,4
‑
二氮杂双环[2.2.2]辛烷、吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶或三甲基吡啶；(iii)所述溶剂包括乙腈、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、苯、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、丙腈或丁腈；并且/或者(iv)所述温度为约
‑
20℃至约120℃。25.根据权利要求24所述的方法，其中对于步骤(2j)：(i)所述偶联剂包括1
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC HCl)；(ii)所述碱包括三甲胺；(iii)所述溶剂包括乙腈；并且/或者(iv)所述温度为约0℃至约20℃。26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中化合物2B由包括以下步骤的方法制备：(2k)使化合物1E：与铜催化剂、胺配体和碘化物添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2O：(2l)使化合物2O与烷基化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2P：其中X是碘化物、氯化物、溴化物、甲基硫酸盐、硫酸盐、甲基碳酸盐、碳酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或四氟硼酸盐；(2m)使化合物2P与氧化剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2B：
27.根据权利要求26所述的方法，其中对于步骤(2k)：(i)所述铜催化剂包括碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、氧化铜(I)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)二甲基硫醚络合物、三氟甲磺酸铜(I)、碘化铜(I)四丁基碘化铵络合物、四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐、碘化铜(I)三乙基亚磷酸盐络合物或溴化铜(I)三苯基膦络合物；(ii)所述胺配体包括反式
‑
N,N
’‑
二甲基环己烷
‑
1,2
‑
二胺、N1,N2
‑
二甲基乙烷
‑
1,2
‑
二胺、N1,N3
‑
二甲基丙烷
‑
1,3
‑
二胺或N1
‑
(2
‑
氨基乙基)乙烷
‑
1,2
‑
二胺；(iii)该碘化物添加剂包括碘化钠、碘化锂或碘化钾；(iv)所述溶剂包括二乙二醇二甲醚、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、乙腈、丙腈、丁腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯或二溴乙烷；并且/或者(v)所述温度为约50℃至约150℃。28.根据权利要求27所述的方法，其中对于步骤(2k)：(i)所述铜催化剂包括碘化铜(I)；(ii)所述胺配体包括反式
‑
N,N
’‑
二甲基环己烷
‑
1,2
‑
二胺；(iii)所述碘化物添加剂包括碘化钠；(iv)所述溶剂包括二乙二醇二甲醚；并且/或者(v)所述温度为约80℃至约130℃。29.根据权利要求26所述的方法，其中对于步骤(2l)：(i)所述烷基化剂包括碘甲烷、三甲基碘化亚砜、重氮甲烷、硫酸二甲酯、2,2
‑
二甲氧基丙烷、二甲基碳酸酯、二碳酸二甲酯、氟磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、氯甲烷、溴甲烷或三甲基氧鎓四氟硼酸；(ii)所述溶剂包括乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、丙酮、甲基乙基酮、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、丙腈、丁腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或氯苯；并且/或者(iii)所述温度为约0℃至约100℃。30.根据权利要求29所述的方法，其中对于步骤(2l)：(i)所述烷基化剂包括碘甲烷；(ii)所述溶剂包括乙腈；并且/或者(iii)所述温度为约20℃至约40℃；并且/或者(iv)X是碘化物。31.根据权利要求26所述的方法，其中对于步骤(2m)：(i)所述氧化剂包括铁氰化钾、过硫酸氢钾、四乙酸铅、过乙酸、过氧化氢、分子氧、空气、次氯酸钠、亚氯酸钠、高碘酸钠、过一硫酸氢钾、2,3
‑
二氯
‑
5,6
‑
二氰基
‑
1,4
‑
苯醌、1,4
‑
苯醌、高碘酸、溴酸钾、间氯过氧苯甲酸或单过氧邻苯二甲酸镁；(ii)所述碱包括氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化铵；(iii)所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙
酯、乙酸异丁酯、丙酮、甲基乙基酮、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、乙腈、丙腈、丁腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯或二溴乙烷；并且/或者(iv)所述温度为约0℃至约70℃。32.根据权利要求31所述的方法，其中对于步骤(2m)：(i)所述氧化剂包括铁氰化钾；(ii)所述碱包括氢氧化钾；(iii)所述溶剂包括水；并且/或者(iv)所述温度为约5℃至约20℃。33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中化合物2G由包括以下步骤的方法制备：(2n)使化合物2Q：与溴化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2R：(2o)使化合物2R与基于甲酰胺的试剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2S：(2p)使化合物2S与任选的腈试剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2T：(2q)使化合物2T与氯化试剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2U：
以及(2r)使化合物2U与2,2
‑
二甲基丙
‑1‑
胺和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2G：34.根据权利要求33所述的方法，其中对于步骤(2n)：(i)所述溴化剂包括N
‑
溴琥珀酰亚胺、1,3
‑
二溴
‑
5,5
‑
二甲基乙内酰脲、三溴化吡啶或溴；(ii)所述溶剂包括：N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或氯苯；并且/或者(iii)所述温度为约0℃至约40℃。35.根据权利要求34所述的方法，其中对于步骤(2n)：(i)所述溴化剂包括N
‑
溴琥珀酰亚胺；(ii)所述溶剂包括N,N
‑
二甲基甲酰胺；并且/或者(iii)所述温度为约15℃至约25℃。36.根据权利要求33所述的方法，其中对于步骤(2o)：(i)所述基于甲酰胺的试剂包括N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N
‑
二甲基甲酰胺二乙基缩醛或N,N
‑
二甲基甲酰胺二异丙基缩醛；(ii)所述溶剂包括N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甲基亚砜、N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N
‑
二甲基甲酰胺二乙基缩醛或N,N
‑
二甲基甲酰胺二异丙基缩醛；并且/或者(iii)所述温度为约20℃至约150℃。37.根据权利要求36所述的方法，其中对于步骤(2o)：(i)所述基于甲酰胺的试剂包括N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛；(ii)所述溶剂包括N,N
‑
二甲基甲酰胺；并且/或者(iii)所述温度为约100℃至约120℃。38.根据权利要求33所述的方法，其中对于步骤(2p)：(i)所述腈试剂如果存在，则包括乙腈；(ii)所述碱包括双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、苯基锂、均三甲苯基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、苯基氯化镁、仲丁基氯化镁、2,2,6,6
‑
四甲基哌啶基氯化镁氯化锂络合物、叔丁醇钾、叔戊醇钾、二异丙基氨基锂、双
(三甲基甲硅烷基)氨基钾或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠；(iii)所述溶剂包括四氢呋喃、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚或二丁基醚；并且/或者(iv)所述温度为约
‑
80℃至约40℃。39.根据权利要求38所述的方法，其中对于步骤(2p)：(i)所述腈试剂如果存在，则包括乙腈；(ii)所述碱包括双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；(iii)所述溶剂包括四氢呋喃；并且/或者(iv)所述温度为约
‑
10℃至约0℃。40.根据权利要求33所述的方法，其中对于步骤(2q)：(i)所述氯化试剂包括草酰氯、三氯氧磷、亚硫酰氯、硫酰氯、光气、三光气、甲磺酰氯或氰尿酰氯；(ii)所述碱包括N,N
‑
二异丙基乙胺、1
‑
甲基咪唑、N
‑
甲基吗啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、1,4
‑
二氮杂双环[2.2.2]辛烷、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂、碳酸铯、吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶或三甲基吡啶；(iii)所述溶剂包括1,2
‑
二甲氧基乙烷、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯或N,N
‑
二甲基甲酰胺；并且/或者(iv)所述温度为约20℃至约80℃。41.根据权利要求40所述的方法，其中对于步骤(2q)：(i)所述氯化试剂包括草酰氯；(ii)所述碱包括N,N
‑
二异丙基乙胺；(iii)所述溶剂包括1,2
‑
二甲氧基乙烷；并且/或者(iv)所述温度为约55℃至约65℃。42.根据权利要求33所述的方法，其中对于步骤(2r)：(i)所述碱包括N,N
‑
二异丙基乙胺、1
‑
甲基咪唑、N
‑
甲基吗啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、1,4
‑
二氮杂双环[2.2.2]辛烷、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂、碳酸铯、吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶或三甲基吡啶；(ii)所述溶剂包括异丙醇、甲醇、乙醇、叔丁醇、仲丁醇、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、丙腈或丁腈；并且/或者(iii)所述温度为约20℃至约100℃。
43.根据权利要求42所述的方法，其中对于步骤(2r)：(i)所述碱包括N,N
‑
二异丙基乙胺；(ii)所述溶剂包括异丙醇；并且/或者(iii)所述温度为约70℃至约80℃。44.一种用于制备化合物1的方法，所述方法包括：(3a)使化合物2M：与氯化试剂和添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3A：(3b)在有机金属试剂存在下，使化合物3A与化合物2B：在溶剂中接触，然后加入铜或钯催化剂、任选的锌添加剂和任选的路易斯碱，接触时的温度足以得到化合物2C：(3c)在钛基或锆基试剂存在下，使化合物2C与在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3B：
(3d)使化合物3B与还原剂和任选的钌、钯或铂催化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3C：(3e)使化合物3C与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F：以及(3f)在钯催化剂和碱存在下，使化合物2F与化合物2G：在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1：
45.一种用于制备化合物1的方法，所述方法包括：(3a)使化合物2M：与氯化试剂和添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3A：(3b)在有机金属试剂存在下，使化合物3A与化合物2B：在溶剂中接触，然后加入铜或钯催化剂、任选的锌添加剂和任选的路易斯碱，接触时的温度足以得到化合物2C：(3c)在钛基或锆基试剂存在下，使化合物2C与在溶剂中接触，接触时的温度足
以得到化合物3B：(3d)使化合物3B与还原剂和任选的钌、钯或铂催化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3C：(3e)使化合物3C与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F：以及(3f)在铜催化剂、铜催化剂配体和碱存在下，使化合物2F与化合物2G：在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1：
46.根据权利要求44或45所述的方法，其中对于步骤(3a)：(i)所述氯化试剂包括草酰氯、亚硫酰氯、氰尿酰氯或三氯氧磷；(ii)所述溶剂包括二氯甲烷、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、苯、氯仿、二氯乙烷、氯苯、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯或N,N
‑
二甲基甲酰胺；并且/或者(iii)所述温度为约0℃至约100℃。47.根据权利要求44至46中任一项所述的方法，其中对于步骤(3a)：(i)所述氯化剂包括草酰氯；(ii)所述溶剂包括二氯甲烷或甲苯；(iii)所述温度为约10℃至约30℃；并且/或者(iv)所述添加剂包括N,N
‑
二甲基甲酰胺。48.根据权利要求44至47中任一项所述的方法，其中对于步骤(3b)：(i)所述有机金属试剂包括异丙基氯化镁、环己基氯化镁、丁基氯化镁、叔丁基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、仲丁基氯化镁氯化锂络合物、异丙基溴化镁或乙基溴化镁；(ii)所述铜或钯催化剂包括溴化铜(I)二甲基硫醚络合物、碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、氰化铜(I)双(氯化锂)络合物、溴三(三苯基膦)铜(I)、三氟甲磺酸铜(I)甲苯络合物、氯化铜(I)双(氯化锂)络合物、溴化铜(I)双(溴化锂)络合物、硫氰酸铜(I)、噻吩
‑2‑
甲酸亚铜(I)、苯硫酚铜(I)、二苯基磷酸亚铜(I)、(1,10
‑
菲咯啉)双(三苯基膦)硝酸铜(I)DCM加合物、3
‑
甲基水杨酸铜(I)、氯[1,3
‑
双(2,6
‑
二异丙基苯基)咪唑
‑2‑
亚基]铜(I)、氯(1,5
‑
环辛二烯)铜(I)二聚体、氯化铜(II)、溴化铜(II)、乙酸铜(II)、四(三苯基膦)钯(0)或双(二亚苄基丙酮)钯(0)；(iii)所述锌添加剂如果存在，则包括氯化锌或溴化锌；(iv)所述路易斯碱如果存在，则包括N,N
’‑
二甲基丙烯基脲、六甲基磷酰胺、2,6
‑
二甲基吡啶、吡啶、二甘醇二甲醚、N
‑
甲基吗啉、二异丙基乙胺、二甲氧基乙烷或氯化锂；(v)所述溶剂包括四氢呋喃、甲苯、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、二甘醇二甲醚、正己烷、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和/或氯苯；并且/或者(vi)所述温度为约
‑
80℃至约60℃。49.根据权利要求44至48中任一项所述的方法，其中对于步骤(3b)：(i)所述有机金属试剂包括异丙基氯化镁；
(ii)所述铜或钯催化剂包括溴化铜(I)二甲基硫醚络合物；(iii)不存在所述锌添加剂；(iv)不存在所述路易斯碱；(v)所述溶剂包括四氢呋喃和甲苯；并且/或者(vi)所述温度为约
‑
20℃至约0℃。50.根据权利要求44至49中任一项所述的方法，其中对于步骤(3c)：(i)所述钛基或锆基试剂包括乙醇钛(IV)、异丙醇钛(IV)、丁醇钛(IV)或叔丁醇锆(IV)；(ii)所述溶剂包括甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、丙腈或丁腈；并且/或者(iii)所述温度为约25℃至约110℃。51.根据权利要求44至50中任一项所述的方法，其中对于步骤(3c)：(i)所述钛基或锆基试剂包括乙醇钛(IV)；(ii)所述溶剂包括甲苯；并且/或者(iii)所述温度为约60℃至约75℃。52.根据权利要求44至51中任一项所述的方法，其中对于步骤(3d)：(i)所述还原剂包括三叔丁氧基氢化铝锂、硼烷二甲基硫醚络合物、NaBH4/I2、氨硼烷、二乙基苯胺
‑
硼烷、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、二异丁基氢化铝、双(2
‑
甲氧基乙氧基)氢化铝钠、三[(3
‑
乙基
‑3‑
戊基)氧]氢化铝锂、氢气、甲酸/三乙胺或2
‑
丙醇；(ii)所述钌、钯或铂催化剂如果存在，则包括RuCl(均三甲苯)[(S,S)
‑
Ts
‑
DPEN]、RuCl(p
‑
异丙基甲苯)[(R,R)
‑
Teth
‑
Ts
‑
DPEN]、碳载钯、氧化铝载铑或碳载铂；(iii)所述溶剂包括二氯甲烷；乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、氯仿、二氯乙烷、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、1
‑
丙醇、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、乙腈、丙腈、丁腈，(iv)所述温度为约
‑
40℃至约100℃；并且/或者(v)化合物3C以至少大于约50％、至少大于约60％、至少大于约70％、至少大于约80％、至少大于约90％、至少大于约95％或至少大于约99％的非对映体纯度产生。53.根据权利要求44至52中任一项所述的方法，其中对于步骤(3d)：(i)所述还原剂包括三叔丁氧基氢化铝锂；(ii)不存在所述钌、钯或铂催化剂；(iii)所述溶剂包括二氯甲烷；(iv)所述温度为约
‑
20℃至约0℃；并且/或者(v)化合物3C以至少大于约99％的非对映体纯度产生。54.根据权利要求44至53中任一项所述的方法，其中对于步骤(3e)：(i)所述酸包括盐酸、氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、磷酸、甲酸或草
酸；(ii)所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、乙腈、丙腈、丁腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯或二溴乙烷；并且/或者(iii)所述温度为约0℃至约70℃。55.根据权利要求44至54中任一项所述的方法，其中对于步骤(3e)：(i)所述酸包括盐酸；(ii)所述溶剂包括水；并且/或者(iii)所述温度为约20℃至约50℃。56.根据权利要求45至55中任一项所述的方法，其中对于步骤(3f)：(i)所述铜催化剂包括乙酸铜(II)、氯化铜(I)、溴化铜(I)、溴化铜(I)二甲基硫醚络合物、三氟甲磺酸铜(I)甲苯络合物、碘化铜(I)、碘化铜(I)四丁基碘化铵络合物、四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐、碘化铜(I)三乙基亚磷酸盐络合物、溴化铜(I)三苯基膦络合物、氧化铜(I)或氧化铜(II)；(ii)所述铜催化剂配体包括N,N
’‑
二甲基乙烷
‑
1,2
‑
二胺和反式
‑
N,N
’‑
二甲基
‑
环己烷
‑
1,2
‑
二胺、乙烷
‑
1,2
‑
二醇、丙烷
‑
1,3
‑
二醇、2
‑
乙酰基环己酮、乙酰丙酮、2,2,6,6
‑
四甲基庚烷
‑
3,5
‑
二酮、N
‑
甲基甘氨酸、N,N
‑
二甲基甘氨酸、2
‑
氧代环己烷羧酸乙酯、乙二醇、吡啶、2,2
’‑
联吡啶、1,10
‑
菲咯啉、新亚铜试剂、8
‑
羟基喹啉、吡啶甲酸、乙二醛双(苯腙)、2,6
‑
二甲基苯胺基(氧代)乙酸、2,6
‑
二氟苯胺基(氧代)乙酸、2,6
‑
二甲基氧基苯胺基(氧代)乙酸、2,3,4,5,6
‑
五氟苯胺基(氧代)乙酸、3,5
‑
双(三氟甲基)苯胺基(氧代)乙酸、2
‑
氟
‑6‑
(哌啶
‑1‑
磺酰基)苯胺基(氧代)乙酸、N1,N2
‑
二([1,1
’‑
联苯]
‑2‑
基)草酰氨、N1,N2
‑
双(2
‑
苯氧基苯基)草酰氨或噻吩
‑2‑
羧酸；(iii)所述碱包括叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇钾、叔戊醇钠、丙酸钾、三甲基乙酸钾、N
‑
甲基吗啉、三正丙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、1,4
‑
二氮杂双环[2.2.2]辛烷、吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶、三甲基吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铵或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；(iv)所述溶剂包括叔戊醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、乙腈、丙腈或丁腈；并且/或者(v)所述温度为约0℃至约140℃。57.根据权利要求45至56中任一项所述的方法，其中对于步骤(3f)：(i)所述铜催化剂包括碘化铜(I)；(ii)所述铜催化剂配体包括2,6
‑
二甲基苯胺基(氧代)乙酸；(iii)所述碱包括磷酸三钾；
(iv)所述溶剂包括N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮；并且/或者(v)所述温度为约100℃至约120℃。58.根据权利要求44所述的方法，其中对于步骤(3f)：(i)所述钯催化剂包括XantPhos Pd G2、Pd(acac)2、Pd(OAc)2、Pd(hfac)2、PdCl(烯丙基)、PdCl2、PdSO4·
2H2O、Pd(XantPhos)Cl2、XantPhos Pd G3、N
‑
XantPhos Pd G4、tBuXPhos Pd G3、tBuBrettPhos Pd G3、RockPhos Pd G3、JosiPhos
‑
J009 Pd G3、AdBrettPhos Pd G3、TrixiePhos Pd G3、Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4；(ii)所述碱包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇钾、叔戊醇钠、丙酸钾、三甲基乙酸钾、N
‑
甲基吗啉、三正丙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、1,4
‑
二氮杂双环[2.2.2]辛烷、吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶、三甲基吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铵或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；(iii)所述溶剂包括四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、叔戊醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甲基亚砜、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、乙腈、丙腈、丁腈或它们的组合；并且/或者(iv)所述温度为约20℃至约120℃。59.根据权利要求58所述的方法，其中对于步骤(3f)：(i)所述钯催化剂包括XantPhos Pd G2；(ii)所述碱包括叔丁醇钾；(iii)所述溶剂包括四氢呋喃和甲苯；并且/或者(iv)所述温度为约60℃至约75℃。60.根据权利要求44至59中任一项所述的方法，其中化合物2M由包括以下步骤的方法制备：(3g)使化合物2H：与氯化试剂、任选的胺催化剂和任选的酸性添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2I：(3h)使化合物2I与TsHNNH2在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2J：
(3i)在碱存在下，使化合物2J与化合物2K：在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2L：(3j)使化合物2L与碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2M：61.根据权利要求60所述的方法，其中对于步骤(3g)：(i)所述氯化试剂包括硫酰氯、氯气、乙酰氯/硝酸铈铵、二异丙基氨基锂/4
‑
甲苯磺酰氯、二氯化亚碘酰苯、三氯甲磺酰氯、1,3
‑
二氯
‑
5,5
‑
二甲基乙内酰脲/氯化铵、四氯硅烷/脲
‑
过氧化氢、N
‑
氯代琥珀酰亚胺、三氯异氰尿酸或3,5
‑
二氯
‑2‑
羟基
‑
4,6
‑
s
‑
三嗪二酮钠盐；(ii)所述胺催化剂如果存在，则包括L
‑
脯氨酰胺或(2R,5R)
‑
二苯基吡咯烷；(iii)所述酸性添加剂如果存在，则包括甲磺酸、对甲苯磺酸或盐酸；(iv)所述溶剂包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、丙腈、丁腈、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷或二甲苯；并且/或者(v)所述温度为约30℃至约70℃。62.根据权利要求61所述的方法，其中对于步骤(3g)：(i)所述氯化试剂包括硫酰氯；(ii)不存在所述胺催化剂；(iii)不存在所述酸性添加剂；(iv)所述溶剂包括乙酸；并且/或者
(v)所述温度为约35℃至约50℃。63.根据权利要求60所述的方法，其中对于步骤(3h)：(i)所述溶剂包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、丙腈、丁腈、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷或二甲苯；并且/或者(ii)所述温度为约30℃至约70℃。64.根据权利要求63中任一项所述的方法，其中对于步骤(3h)：(i)所述溶剂包括乙酸；并且/或者(ii)所述温度为约35℃至约50℃。65.根据权利要求60所述的方法，其中对于步骤(3i)：(i)所述碱包括碳酸钾、N
‑
甲基吗啉、三正丙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、1,4
‑
二氮杂双环[2.2.2]辛烷、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化四丁基铵、苄基三甲基氢氧化铵、氢氧化胆碱、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾或磷酸氢二钾；(ii)所述溶剂包括2
‑
甲基四氢呋喃、水、乙腈、丙腈、丁腈、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或它们的组合；并且/或者(iii)所述温度为约
‑
20℃至约60℃。66.根据权利要求65所述的方法，其中对于步骤(3i)：(i)所述碱包括碳酸钾；(ii)所述溶剂包括2
‑
甲基四氢呋喃和水或乙腈；并且/或者(iii)所述温度为约
‑
20℃至约20℃。67.根据权利要求60所述的方法，其中对于步骤(3j)：(i)所述碱包括氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾；(ii)所述溶剂包括2
‑
甲基四氢呋喃、水、乙腈、丙腈、丁腈、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或它们的组合；并且/或者(iii)所述温度为约
‑
10℃至约80℃。68.根据权利要求67所述的方法，其中对于步骤(3j)：(i)所述碱包括氢氧化钠；(ii)所述溶剂包括2
‑
甲基四氢呋喃和水；并且/或者(iii)所述温度为约15℃至约25℃。69.根据权利要求44至68中任一项所述的方法，其中化合物2B由包括以下步骤的方法制备：(3k)使化合物1E：
与铜催化剂、胺配体和碘化物添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2O：(3l)使化合物2O与烷基化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2P：其中X是碘化物、氯化物、溴化物、甲基硫酸盐、硫酸盐、甲基碳酸盐、碳酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或四氟硼酸盐；(3m)使化合物2P与氧化剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2B：70.根据权利要求69所述的方法，其中对于步骤(3k)：(i)所述铜催化剂包括碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、氧化铜(I)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)二甲基硫醚络合物、三氟甲磺酸铜(I)、碘化铜(I)四丁基碘化铵络合物、四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐、碘化铜(I)三乙基亚磷酸盐络合物或溴化铜(I)三苯基膦络合物；(ii)所述胺配体包括反式
‑
N,N
’‑
二甲基环己烷
‑
1,2
‑
二胺、N1,N2
‑
二甲基乙烷
‑
1,2
‑
二胺、N1,N3
‑
二甲基丙烷
‑
1,3
‑
二胺或N1
‑
(2
‑
氨基乙基)乙烷
‑
1,2
‑
二胺；(iii)该碘化物添加剂包括碘化钠、碘化锂或碘化钾；(iv)所述溶剂包括二乙二醇二甲醚、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、乙腈、丙腈、丁腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯或二溴乙烷；并且/或者(v)所述温度为约50℃至约150℃。71.根据权利要求70所述的方法，其中对于步骤(3k)：(i)所述铜催化剂包括碘化铜(I)；(ii)所述胺配体包括反式
‑
N,N
’‑
二甲基环己烷
‑
1,2
‑
二胺；(iii)所述碘化物添加剂包括碘化钠；(iv)所述溶剂包括二乙二醇二甲醚；并且/或者(v)所述温度为约80℃至约130℃。
72.根据权利要求69所述的方法，其中对于步骤(3l)：(i)所述烷基化剂包括碘甲烷、三甲基碘化亚砜、重氮甲烷、硫酸二甲酯、2,2
‑
二甲氧基丙烷、二甲基碳酸酯、二碳酸二甲酯、氟磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、氯甲烷、溴甲烷或三甲基氧鎓四氟硼酸；(ii)所述溶剂包括乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、丙酮、甲基乙基酮、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、丙腈、丁腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或氯苯；并且/或者(iii)所述温度为约0℃至约100℃。73.根据权利要求72所述的方法，其中对于步骤(3l)：(i)所述烷基化剂包括碘甲烷；(ii)所述溶剂包括乙腈；并且/或者(iii)所述温度为约20℃至约40℃；并且/或者(iv)X是碘化物。74.根据权利要求69所述的方法，其中对于步骤(3m)：(i)所述氧化剂包括铁氰化钾、过硫酸氢钾、四乙酸铅、过乙酸、过氧化氢、分子氧、空气、次氯酸钠、亚氯酸钠、高碘酸钠、过一硫酸氢钾、2,3
‑
二氯
‑
5,6
‑
二氰基
‑
1,4
‑
苯醌、1,4
‑
苯醌、高碘酸、溴酸钾、间氯过氧苯甲酸或单过氧邻苯二甲酸镁；(ii)所述碱包括氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化铵；(iii)所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、丙酮、甲基乙基酮、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、乙腈、丙腈、丁腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯或二溴乙烷；并且/或者(iv)所述温度为约0℃至约70℃。75.根据权利要求74所述的方法，其中对于步骤(3m)：(i)所述氧化剂包括铁氰化钾；(ii)所述碱包括氢氧化钾；(iii)所述溶剂包括水；并且/或者(iv)所述温度为约5℃至约20℃。76.根据权利要求44至75中任一项所述的方法，其中化合物2G由包括以下步骤的方法制备：(3n)使化合物2Q：与溴化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2R：
(3o)使化合物2R与基于甲酰胺的试剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2S：(3p)使化合物2S与任选的腈试剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2T：(3q)使化合物2T与氯化试剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2U：以及(3r)使化合物2U与2,2
‑
二甲基丙
‑1‑
胺和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2G：77.根据权利要求76所述的方法，其中对于步骤(3n)：(i)所述溴化剂包括N
‑
溴琥珀酰亚胺、1,3
‑
二溴
‑
5,5
‑
二甲基乙内酰脲、三溴化吡啶或溴；(ii)所述溶剂包括：N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或氯苯；并且/或者(iii)所述温度为约0℃至约40℃。
78.根据权利要求77所述的方法，其中对于步骤(3n)：(i)所述溴化剂包括N
‑
溴琥珀酰亚胺；(ii)所述溶剂包括N,N
‑
二甲基甲酰胺；并且/或者(iii)所述温度为约15℃至25℃。79.根据权利要求76所述的方法，其中对于步骤(3o)：(i)所述基于甲酰胺的试剂包括N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N
‑
二甲基甲酰胺二乙基缩醛或N,N
‑
二甲基甲酰胺二异丙基缩醛；(ii)所述溶剂包括N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甲基亚砜、N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N
‑
二甲基甲酰胺二乙基缩醛或N,N
‑
二甲基甲酰胺二异丙基缩醛；并且/或者(iii)所述温度为约20℃至约150℃。80.根据权利要求79所述的方法，其中对于步骤(3o)：(i)所述基于甲酰胺的试剂包括N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛；(ii)所述溶剂包括N,N
‑
二甲基甲酰胺；并且/或者(iii)所述温度为约100℃至约120℃。81.根据权利要求76所述的方法，其中对于步骤(3p)：(i)所述腈试剂如果存在，则包括乙腈；(ii)所述碱包括双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、苯基锂、均三甲苯基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、苯基氯化镁、仲丁基氯化镁、2,2,6,6
‑
四甲基哌啶基氯化镁氯化锂络合物、叔丁醇钾、叔戊醇钾、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠；(iii)所述溶剂包括四氢呋喃、乙醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、2
‑
...
【专利技术属性】
技术研发人员：KM艾伦，L陈，A克特切梅利宁，JT戴格南，KE登帕，KJ埃伯勒，DM埃尔夫格伦，TG埃尔福德，KD哈格蒂，JW李，T牛，AC史蒂文斯，AF沃伊卡，KS威廉姆森，B徐，G余，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：
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