组织再生多药物混合剂及其递送器械制造技术

公开了用于促进在受试者上的组织(诸如受创伤、受损或受伤附肢)或在受试者内的组织(诸如受创伤、受损或受伤器官)的再生的器械、组合物和方法。所公开的器械、组合物和方法包括或利用可穿戴的套管和再生组合物。利用可穿戴的套管和再生组合物。利用可穿戴的套管和再生组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组织再生多药物混合剂及其递送器械
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年12月6日提交的美国临时申请系列号62/944,707的优先权权益，其整个内容通过引用并入本文。
[0003]关于联邦资助研究或开发的声明
[0004]本专利技术在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的AR055993的资助下在政府支持下完成。政府享有本专利技术的某些权利。
专利

[0005]本专利技术的领域涉及再生医学。更具体地，本公开内容涉及用于在受试者表面或在有此需要的受试者内部促进组织再生的器械、组合物和方法。所公开的器械包括可穿戴的套管，并且所公开的组合物包括再生组合物。
[0006]背景
[0007]仅在美国，预计人肢体丧失的发生率在未来30年内显著增加，在2050年之前每年影响360万人(Ziegler
‑
Graham等人,2008)，留下糖尿病患者、战争退伍军人、创伤幸存者、以及患有外周动脉疾病的那些人(在截肢的情况下选择有限)。
[0008]先前的努力已经试图诱导肢体再生，包括使用电刺激(Borgens(1982)Science 217,747
‑
750；Leppik等人(2015)Sci.Rep.,5,18353；Smith,(1981)Bioelectrochem.and Bioenergetics,8(6),661
‑
670)、组织引导生物材料(Suckow等人(1999)J.of Invest.Surg.,12(5),277
‑
287)、祖细胞移植(Lin等人,(2013)Dev.Cell,24(1),41
‑
51)和调节关键分子途径(Kawakami等人,(2006)Genes&Dev.,20(23),3232
‑
3237；Yokoyama等人,(2001)Dev.Biology,233(1),72
‑
79)。但是，它们在恢复新肢体的显著生长和成型(patterning)方面的成功有限。
[0009]组织再生涉及一系列生物事件，这些事件完全组合以重建在创伤或截肢过程中丧失的切除物或附肢。在典型的创伤愈合应答和再生应答之间存在明显差异。这两个过程虽然在许多实施方案中是相似的，但产生完全不同的终产物。在正常的创伤愈合过程中，许多复杂的生物结构诸如汗腺、导管和毛囊无法重建，因为这样做的生物机制不可用。在典型的成年哺乳动物皮肤创伤中，这些结构不会再生，因为这些组织和器官的发育涉及高度特异性的生理学过程。此外，正常的创伤闭合和瘢痕形成不会为这些结构的再生提供适当环境。另一方面，割处再生是所有原始结构都被原始结构的复制品替换的过程。
[0010]虽然一些复杂的动物诸如美西螈在其终生中天然再生肢体、眼和其它整个器官，但哺乳动物通常表现出有限的再生，并且通常不表现出像有尾目动物那样的可塑性和转分化能力。当暴露于通过植入截肢组织中的缓释珠子递送的再生诱导剂时，已经向青春期成熟的无尾动物可以再生其截断的或受伤的肢体。用于诱导再生过程的组织祖细胞也可能有用；幼虫肢体祖细胞已经被证实活化相同的Wnt、Shh信号传递以促进成型。
[0011]但是，尚不清楚完全非再生的、强烈变态后的(成年的)非洲蟾蜍(Xenopus)如何充当有用的再生动物模型，因为成年蛙在截肢后无法再生其后肢，而是产生无特征的软骨尖
刺(Suzuki等人,(2006)Sci.World J.,6:26
‑
37)。
[0012]再生套管已被用于受创伤组织的组织再生。常规套管包括允许针头在创伤空间内重复交换介质的隔片、保持创伤湿润的液体蓄池和防止液体离开套管的液体密封件。但是，常规套管受到若干限制。在某些情况下，液体密封件太紧，并可能导致组织坏死。通过针头更换介质可能直接影响创伤床(wound bed)。
[0013]另外，常规组织再生装置通常利用胶附接到受试者，这不利于长期治疗。使用胶来附接再生装置具有两个主要缺点。胶缺乏在附接后对装置进行调整的灵活性。此外，在外科手术和装置过程中存在操作复杂性。
[0014]因此，改进的器械和再生组合物是合乎需要的并且被需要。

技术实现思路

[0015]公开了用于促进组织的再生的器械、组合物和方法，所述组织是例如存在于活受试者的附肢上或受试者体内的受创伤、受损或受伤部位，诸如存在于器官上或器官内的受创伤、受损或受伤部位。所公开的器械、组合物和方法包括或利用可穿戴的套管和再生组合物。
[0016]在一个方面，本公开内容提供了用于促进组织的治疗组合物。在某些实施方案中，所述再生组合物可以包括多种组分。在某些实施方案中，所公开的再生组合物在所公开的器械中用作治疗组合物，例如，其存在于接触受创伤、受损或受伤组织的内套管的材料中。
[0017]在一个方面，所述治疗组合物包含生长因子、脯氨酰羟化酶结构域(PHD)酶的抑制剂、维生素A或其衍生物和脂质介质。
[0018]在特定实施方案中，所述治疗组合物包含生长因子，所述生长因子选自脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)、神经营养因子
‑
3(NT
‑
3)、神经营养因子
‑
4(NT
‑
4)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)和白血病抑制因子(LIF)、及其组合。在特定实施方案中，所述治疗组合物包含神经生长因子。在特定实施方案中，所述治疗组合物包含脑源性神经营养因子(BDNF)。
[0019]在某些实施方案中，所述治疗组合物包含PHD酶的抑制剂，所述抑制剂选自4,4α
‑
二氢
‑4‑
氧代
‑
1,10
‑
菲咯啉
‑3‑
甲酸(1,4
‑
DPCA)、N
‑
[(1,3
‑
二环己基六氢
‑
2,4,6
‑
三氧代
‑5‑
嘧啶基)羰基]‑
甘氨酸、6
‑
氨基
‑
1,3
‑
二甲基
‑5‑
[(2
‑
吡啶基硫基)乙酰基]‑
2,4(1H,3H)
‑
嘧啶二酮、6
‑
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‑
1,3
‑
二甲基
‑5‑
[[2
‑
(2
‑
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‑4‑
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‑
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‑
[(4
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羟基
‑1‑
甲基
‑7‑
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‑3‑
异喹啉基)羰本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于在受试者的组织部位处刺激组织再生的器械，所述器械包含：外套管，其具有组织接收末端、与组织接收末端相对的按压构件接收末端、以及被构造成用于接收组织的内部腔室；按压构件；设置在所述外套管内的内套管，所述内套管具有：用于接收再生组织部位的末端，与用于接收用于再生的组织部位的末端相对的、用于接合按压构件的接合接收末端，以及被构造成用于接收用于再生的组织部位的内部腔室，其中所述按压构件被构造成穿过按压构件接收末端延伸到外套管的内部腔室中，并且将内套管的接合接收末端朝向组织偏压，使得用于再生的组织部位的至少一部分被放置成与内套管的内部腔室的一部分接触；第一端帽，其可与所述外套管的组织接收末端接合且包含被构造成接收所述组织的开口；和第二端帽，其可与所述外套管的按压构件接收末端接合。2.根据权利要求1所述的器械，其中所述组织是附肢或器官的一部分。3.根据权利要求1所述的器械，所述器械进一步包含可设置在所述外套管的组织接收末端内的第一螺纹适配器，其用于选择性地将可与组织接收末端接合的第一端帽联接至所述外套管，所述第一端帽具有凹槽，所述凹槽被构造成接收第一螺纹适配器的螺纹。4.根据权利要求1所述的器械，所述器械进一步包含可设置在所述外套管的按压构件接收末端内的第二螺纹适配器，其用于选择性地将可与按压构件接合的第二端帽联接至所述外套管，所述第二端帽具有凹槽，所述凹槽被构造成接收第二螺纹适配器的螺纹。5.根据权利要求1所述的器械，其中所述按压构件包括被构造成接收所述内套管的接合接收末端的座部分，或包括被构造成安置在所述第二端帽的座部分上的接合末端。6.根据权利要求1所述的器械，其中所述内套管的接合接收末端包括多孔过滤介质，其密封地包封在接合接收末端上的内部腔室。7.根据权利要求1所述的器械，其中所述多孔过滤介质是合成的或聚合的膜。8.根据权利要求1所述的器械，所述器械进一步包含定位在所述多孔过滤介质和所述按压构件之间的可压缩构件。9.根据权利要求1所述的器械，其中所述可压缩构件包含棉花或封装的凝胶。10.根据权利要求1所述的器械，其中所述内套管包含蛋白或聚合物基质，其至少部分地填充所述内套管的内部腔室。11.根据权利要求10所述的器械，其中所述蛋白或聚合物基质包含三维多孔支架，其中所述多孔支架包括形成定向图案的孔。12.根据权利要求11所述的器械，其中所述多孔支架包括排齐的孔，所述孔形成基本上排齐的通道，且其中所述蛋白或聚合物基质中排齐的通道与所述内套管的纵向轴线平行地布置。13.根据权利要求12所述的器械，其中所述蛋白或聚合物基质选自丝纤蛋白和胶原蛋白、或聚合物，其在3
‑
D基质中形成排齐的孔。14.根据权利要求12所述的器械，其中所述蛋白或聚合物基质包含治疗剂。15.根据权利要求1所述的器械，所述器械进一步包括包含阳极和阴极的电刺激装置，
所述阳极和所述阴极被构造成电连接至电源的对应接线端子，且所述阴极的一部分设置在所述内套管中。16.根据权利要求1所述的器械，其中所述内套管的内部腔室进一步包含治疗组合物。17.根据权利要求16所述的器械，其中所述治疗组合物包含：生长因子；脯氨酰羟化酶结构域(PHD)酶的抑制剂；维生素A或其衍生物；和脂质介质。18.根据权利要求17所述的器械，其中所述治疗组合物包含生长因子，所述生长因子选自脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)、神经营养因子
‑
3(NT
‑
3)、神经营养因子
‑
4(NT
‑
4)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)和白血病抑制因子(LIF)、及其组合。19.根据权利要求18所述的器械，其中所述治疗组合物包含BDNF。20.根据权利要求17所述的器械，其中所述治疗组合物包含PHD酶的抑制剂，所述抑制剂选自4,4α
‑
二氢
‑4‑
氧代
‑
1,10
‑
菲咯啉
‑3‑
甲酸(1,4
‑
DPCA)、N
‑
[(1,3
‑
二环己基六氢
‑
2,4,6
‑
三氧代
‑5‑
嘧啶基)羰基]
‑
甘氨酸、6
‑
氨基
‑
1,3
‑
二甲基
‑5‑
[(2
‑
吡啶基硫基)乙酰基]
‑
2,4(1H,3H)
‑
嘧啶二酮、6
‑
氨基
‑
1,3
‑
二甲基
‑5‑
[[2
‑
(2
‑
吡啶基)
‑4‑
喹啉基]羰基]
‑
2,4(1H,3H)
‑
嘧啶二酮、N
‑
[(4
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑7‑
苯氧基
‑3‑
异喹啉基)羰基]
‑
甘氨酸、铁螯合剂、及其组合。21.根据权利要求20所述的器械，其中所述治疗组合物包含4,4α
‑
二氢
‑4‑
氧代
‑
1,10
‑
菲咯啉
‑3‑
甲酸(1,4
‑
DPCA)。22.根据权利要求17所述的器械，其中所述治疗组合物包含维生素A的衍生物，所述衍生物选自视黄酸、视黄醇、视黄基羧酸酯、维A酸、他扎罗汀、及其组合。23.根据权利要求22所述的器械，其中所述治疗组合物包含脂质介质，所述脂质介质选自消退素、ω
‑
3脂肪酸的代谢产物、二十碳五烯酸的衍生物、二十二碳六烯酸的衍生物、及其组合。24.根据权利要求23所述的器械，其中所述治疗组合物包含消退素，所述消退素选自消退素5、白介素6(IL
‑
6)、白介素4(IL
‑
4)、肿瘤坏死因子
‑
α(TNF
‑
α)、活化B细胞的核因子κ
‑
轻链增强子(NF
‑
kB)、及其组合。25.根据权利要求17所述的器械，其中所述治疗组合物包含在近端
‑
远端位置信息中起作用的药剂，其中所述药剂选自骨形态发生蛋白9(BMP9)、结节生长分化因子、激活素、转化生长因子
‑
β(TGF
‑
β)、成纤维细胞生长因子8(FGF8)、及其组合。26.根据权利要求17所述的器械，其中所述治疗组合物包含肽或蛋白激素。27.根据权利要求26所述的器械，其中所述治疗组合物包含肽激素，所述肽激素选自生长激素(GH)、胰岛素样生长因子
‑
1(IGF
‑
1)、转化生长因子
‑
β
‑
1(TGFβ
‑
1)、表皮生长因子(EGF)、粒细胞
‑
集落刺激因子(G
‑
CSF)、成纤维细胞生长因子FGF、及其组合。28.根据权利要求17所述的器械，其中所述生长因子以从0.1μg/ml至1μg/ml的剂量存在于所述治疗组合物内。29.根据权利要求18所述的器械，其中所述PHD酶的抑制剂以从0.004μg/ml至0.024μg/
ml的剂量存在于所述治疗组合物内。30.根据权利要求18所述的器械，其中所述维生素A或其衍生物以从0.03μg/ml至0.27μg/ml的剂量存在于所述治疗组合物内。31.根据权利要求18所述的器械，其中所述脂质介质以从0.006μg/ml至0.054μg/ml的剂量存在于所述治疗组合物内。32.根据权利要求18所述的器械，其中所述肽或蛋白激素以从0.1μg/ml至1.0μg/ml的剂量存在于所述治疗组合物内。33.根据权利要求1所述的器械，其中所述按压构件可响应于在用于再生的组织部位处的生长而移动。34.根据权利要求33所述的器械，其中所述组织是附肢或器官的一部分。35.根据权利要求33所述的器械，其中所述按压构件包含响应于生长组织而压缩的弹性构件。36.根据权利要求33所述的器械，其中所述弹性构件包含弹簧。37.根据权利要求33所述的器械，所述器械进一步包含：可设置在所述外套管的按压构件接收末端内的螺纹适配器，其用于选择性地将可与按压构件接合的第二端帽联接至所述外套管，所述第二端帽具有凹槽，所述凹槽被构造成接收所述螺纹适配器的螺纹；和在所述螺纹适配器的座部分和所述按压构件的座部分之间延伸的弹性构件。38.根据权利要求33所述的器械，其中所述按压构件是弹性的。39.根据权利要求33所述的器械，其中所述内套管的内部腔室进一步包含治疗组合物。40.根据权利要求39所述的器械，其中所述治疗组合物包含：生长因子；脯氨酰羟化酶结构域(PHD)酶的抑制剂；维生素A或其衍生物；和脂质介质。41.根据权利要求40所述的器械，其中所述治疗组合物包含生长因子，所述生长因子选自脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)、神经营养因子
‑
3(NT
‑
3)、神经营养因子
‑
4(NT
‑
4)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)和白血病抑制因子(LIF)、及其组合。42.根据权利要求41所述的器械，其中所述治疗组合物包含神经生长因子。43.根据权利要求41所述的器械，其中所述治疗组合物包含BDNF。44.根据权利要求40所述的器械，其中所述治疗组合物包含PHD酶的抑制剂，所述抑制剂选自4,4α
‑
二氢
‑4‑
氧代
‑
1,10
‑
菲咯啉
‑3‑
甲酸(1,4
‑
DPCA)、N
‑
[(1,3
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二环己基六氢
‑
2,4,6
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三氧代
‑5‑
嘧啶基)羰基]
‑
甘氨酸、6
‑
氨基
‑
1,3
‑
二甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：塔夫茨大学理事会，
类型：发明
国别省市：