一种抗癌用仿生骨材料以及包含该仿生骨材料的药用组合物及其制备方法技术

本申请涉及一种抗癌用仿生骨材料，其能显著抑制骨肉瘤细胞的活性。该仿生骨材料具有良好的生物降解性和生物相容性，能够作为局部用药物的载体，实现生物活性物质的缓慢释放。本申请还涉及包含该仿生骨材料的药用组合物，并且通过共沉淀技术，制备了本申请的药用组合物。物。

【技术实现步骤摘要】
一种抗癌用仿生骨材料以及包含该仿生骨材料的药用组合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种抗癌用仿生骨材料以及包含该仿生骨材料的药用组合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]自体骨移植具有优异的成骨性和成骨诱导性，但是它们在住院治疗中耗时较长，且可获得的数量有限。它们会导致慢性疼痛，并可能导致不可预测的结果。另外，骨移植手术需要第二次手术，易发并发症，而且植骨的数量有限。此外，自体骨移植物可能吸收过快，因为它们可能在骨形成之前就被降解。尽管如此，自体骨移植目前还是临床治疗的金标准，科研工作者和临床医生仍然不断寻找自体骨的替代物。
[0003]异体骨替代品已被提出，并且在临床上获得了一些应用。但是病毒传播和天然骨的缺乏导致了其临床应用的局限性。
[0004]在人类医学中，已经清楚地表明，仿生骨材料的临床等价性要优于自体骨移植。其中，磷酸钙(CaPs)生物材料已被证明在许多临床适应症中有效。它们特定的物理化学性质(HA/TCP比例，双重孔隙度和随后的相互连接的结构)控制渐进的再吸收和骨替代过程。合成磷酸钙按组成成分为羟基磷灰石(HAP)、钙羟基磷灰石或磷酸三钙等。其中，羟基磷灰石是人体的骨骼和牙齿的最主要的无机组成成份，由于HAP具有良好的生物活性和骨传导性，HAP被植入人体内后，Ca
2+
和P
3+
会游离出HAP的表面，从而被身体组织吸收，并生长出新的组织。但是，羟基磷灰石材料合成和筛选过程比较复杂，每种元素的掺杂需要制备大量的梯度浓度掺杂样品来选择出最佳的掺杂量，多种元素的组合方式则更多，需要大量的时间。
[0005]另一方面，通过用各种结晶或无定形形式的能够降解的磷酸钙成分作为各种药物的载体，应用于病灶的局部，可以减少药物的浪费及全身的毒副作用。在骨科和口腔科，尝试通过添加骨生长因子(例如转化生长因子β或骨形态发生蛋白)使这些材料呈骨诱导性。这就需要有生物仿生的技术，即用于在生物物理环境下混合药物过程的大多数技术在适合的温度下和在生理物理条件下进行，这样就不会妨碍在准备过程中降低生物活性蛋白质分子及各种药物的生物活性。
[0006]研究人员试图通过将抗癌药物或骨生长因子(促进骨的再生)直接吸附到预成型无机层的表面上来克服这种困难。
[0007]近年来，已经提出了几种方法在各种基底材料上沉积涂层。这些方法已在K.de Groot等人的Proc Instn Mech Engrs Vol 212 part H的论文中进行了综述。在该综述论文中，描述了几种技术，例如等离子喷涂、真空等离子喷涂、高速氧燃料喷涂和进一步的湿法技术，例如电泳沉积、电化学沉积、仿生沉积和最后的溅射技术，即标准溅射沉积、离子辅助沉积、脉冲激光沉积、磁控管沉积、热等静压和玻璃料搪瓷。
[0008]最引人注目的是仿生沉积方法，其涉及通过浸入Hank's平衡盐(过饱和)溶液或模拟体液中，在基底上形成生物活性骨状磷灰石层。
[0009]欧洲专利EP 0 987 031描述了一种涂覆基底的方法。美国专利US 6 569 489描述了涂覆的基底和涂覆基底的方法，特别是具有仿生组合物的医疗装置。美国专利US 2003/00113438描述了涂覆的基底，包含生物活性物质的涂层和涂覆所述基底的方法，特别是具有包含生物活性剂的仿生组合物的医疗装置。
[0010]但是这种表面吸附是二维的，载药量有限，且暴露于生理环境容易形成爆发式释放。因此，这些药物的骨诱导作用在时间和空间上都受到限制。研究人员试图通过将吸附的生长因子的浓度增加到非生理水平来克服这个问题。然而，药物快速释放问题依旧存在，产生局部高浓度导致与植入物附近的胶原原纤维和其他细胞外基质分子的不期望的非特异性结合。
[0011]因此，目前临床上亟需开发一种既具有更好成骨诱导性、骨传导性，又能用作各种药物的载体的仿生骨材料。

技术实现思路

[0012]针对现有技术存在的各种问题，本申请提供了一种仿生骨材料(本文中也称为BioCaP)，该仿生骨材料具有出色的骨传导性，并且在掺入骨形成蛋白—2(BMP—2)后具有出色的成骨诱导性，能够代替临床现有的骨粉及自体骨。另一方面，该仿生骨材料具有良好的生物降解性和生物相容性，可以用作各种局部用药物的载体。
[0013]具体的，本申请提供了一种仿生骨材料，所述仿生骨材料包括颗粒状无定形磷酸钙芯、涂覆在所述无定形磷酸钙芯的表面的第一涂层和涂覆在所述第一涂层的表面的第二涂层，其中：
[0014]所述第一涂层为无定形磷酸钙种子层，该无定形磷酸钙种子层能够促进磷酸八钙晶体的生长；且
[0015]所述第二涂层为磷酸八钙(简称为OCP)涂层。
[0016]在一个实施方案中，本申请的仿生骨材料由颗粒状无定形磷酸钙芯、涂覆在所述无定形磷酸钙芯的表面的第一涂层和涂覆在所述第一涂层的表面的第二涂层组成。
[0017]本申请制备的BioCaP特别适用于软骨和骨组织，或者需要骨再生及修复的领域，例如骨科、外科、整形科、口腔科等，例如可将本申请的BioCaP制成骨粉或者牙种植体植入人体缺牙部位的上下颌骨内，或者制成人工髋关节来取代受损的髋关节。另外，其还可以作为个体化的植入体，并采用3D打印技术来实现。
[0018]以本申请的仿生骨材料作为载体，本申请还提供了一种药用组合物，所述药用组合物包括颗粒状无定形磷酸钙芯、涂覆在所述无定形磷酸钙芯的表面的第一涂层和涂覆在所述第一涂层的表面的第二涂层，其中：
[0019]所述第一涂层为无定形磷酸钙种子层，该无定形磷酸钙种子层能够促进磷酸八钙晶体的生长；且
[0020]所述第二涂层为掺入生物活性物质的磷酸八钙涂层。
[0021]优选，本申请药用组合物的第二涂层中的生物活性物质是通过共沉淀掺入到磷酸八钙涂层的。
[0022]在本申请药用组合物的一个实施方案中，所述药用组合物由颗粒状无定形磷酸钙芯、涂覆在所述无定形磷酸钙芯的表面的第一涂层和涂覆在所述第一涂层的表面的第二涂
层组成。
[0023]本申请的药用组合物为颗粒形式，一般具有数微米至数毫米的粒径，例如2μm
‑
5.0mm的粒径，一般来讲，应用在骨科时会选择采用较大的颗粒，而口腔科及美容科一般采用较小的颗粒。在用于预防或治疗癌症时，一般采用粒径更小的药用组合物颗粒，优选粒径为2
‑
200μm，例如3
‑
5μm、5
‑
30μm、30
‑
60μm、60
‑
100μm、100μm
‑
200μm。
[0024]在本申请中，通过将生物活性物质和磷酸八钙晶体共沉淀至所述仿生骨材料的无定形磷酸钙种子层上，并在能够促进磷酸八钙晶体生长的磷酸钙种子层的作用下，在磷酸钙种子层的表面生长形成掺入生物活性物质的磷酸八钙涂层，从而得到了本申请药用组合物。
[0025]具体的，本文提供了一种制备本申请本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药用组合物，所述药用组合物包括颗粒状无定形磷酸钙芯、涂覆在所述无定形磷酸钙芯的表面的第一涂层和涂覆在所述第一涂层的表面的第二涂层，其中：所述第一涂层为无定形磷酸钙种子层，该无定形磷酸钙种子层能够促进磷酸八钙晶体的生长；且所述第二涂层为掺入生物活性物质的磷酸八钙涂层。2.根据权利要求1所述的药用组合物，其中所述第二涂层中的生物活性物质通过共沉淀掺入到磷酸八钙涂层中。3.根据权利要求2所述的药用组合物，其中所述药用组合物还包括第三涂层，所述第三涂层涂覆在所述第二涂层的表面，并且含有与第二涂层不同的生物活性物质。4.根据权利要求2所述的药用组合物，其中所述药用组合物由颗粒状无定形磷酸钙芯、涂覆在所述无定形磷酸钙芯的表面的第一涂层和涂覆在所述第一涂层的表面的第二涂层组成。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的药用组合物，其中所述药用组合物为具有2μm
‑
5.0mm的粒径的颗粒。6.根据权利要求5所述的药用组合物，其中所述生物活性物质选自骨生长因子、促血管生成因子、生脂因子、抗生素药物、镇疼药物、抗癌药物及其组合。7.根据权利要求6所述的药用组合物，其中所述骨生长因子选自骨形成蛋白、转化生长因子—β、类胰岛素生长因子、骨骼生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生性生长因子、造血生长因子、结缔组织生长因子及其组合。8.根据权利要求7所述的药用组合物，其中所述骨生长因子为骨形成蛋白，且所述骨形成蛋白为骨形成蛋白—2。9.根据权利要求6所述的药用组合物，其中所述抗癌药物选自PEG分子量为550的PEG化姜黄素、依托泊苷、拓扑替康、唑来膦酸、多柔比星及其组合。10.一种制备权利要求2所述药用组合物的方法，所述方法包括以下步骤：1)制备无定形磷酸钙芯在搅拌下，在pH 5.0
‑
6.6的无机酸水溶液中，使含钙无机盐、磷酸盐、氯化钠和三羟甲基氨基甲烷在18
‑
50℃保持10
‑
30小时之后，产生沉淀，得到颗粒状无定形磷酸钙芯；2)干燥无定形磷酸钙芯将步骤1)得到的颗粒状无定形磷酸钙芯分离并干燥，得到干燥的颗粒状无定形磷酸钙芯；3)沉淀生成种子层在搅拌下，向pH 5.0
‑
6.6的无机酸水溶液中分别加入氯化钠、含钙无机盐、磷酸盐以及步骤2)得到的干燥的颗粒状无定形磷酸钙芯，并且在18
‑
50℃保持10
‑
30小时，使得能够促进磷酸八钙晶体生长的无定形磷酸钙种子层沉淀在所述颗粒状无定形磷酸钙芯表面上，得到具有所述磷酸钙种子层的无定形磷酸钙芯；4)将具有磷酸钙种子层的无定形磷酸钙芯干燥并灭菌将步骤3)得到的具有所述磷酸钙种子层的无定形磷酸钙芯分离、干燥，然后灭菌，得到干燥的具有所述磷酸钙种子层的无定形磷酸钙芯；5)共沉淀形成掺入生物活性物质的磷酸八钙涂层
在搅拌下，向pH 5.0
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6.6的无机酸水溶液中分别加入含钙无机盐、磷酸盐、氯化钠、三羟甲基氨基甲烷、步骤4)得到的干燥的具有所述磷酸钙种子层的无定形磷酸钙芯以及生物活性物质，并且在18
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50℃保持10
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30小时，使得所述生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘畅，
申请(专利权)人：北京荷月顺畅生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：