一种用于预测肿瘤患者免疫治疗疗效的标志物及其应用制造技术

本发明专利技术属于生物医学技术领域，具体涉及一种用于预测肿瘤患者免疫治疗疗效的标志物及其应用。本发明专利技术通过试验证明肿瘤免疫治疗与肿瘤患者血清元素含量之间存在显著关系，血清微量元素(如Fe、Mn、Mo)水平对免疫治疗的变化较PD

【技术实现步骤摘要】
一种用于预测肿瘤患者免疫治疗疗效的标志物及其应用


[0001]本专利技术属于生物医学
，具体涉及一种用于预测肿瘤患者免疫治疗疗效的标志物及其应用。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]近年来，靶向程序性死亡受体1(programmed cell death 1，PD
‑
1)/程序性死亡受体配体1(programmed cell death 1ligand 1，PD
‑
L1)通路的免疫检查点抑制剂成为肿瘤治疗领域的一大热点，主要是通过激活免疫系统并增强其固有的癌症治疗能力来实现抗肿瘤治疗，由于其抗肿瘤的疗效持久、适用性广，目前已成为有良好发展前景和治疗价值的肿瘤免疫治疗策略。PD
‑
1/PD
‑
L1单抗已成为包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌(non
‑
small cell lung cancer，NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌等在内的多种恶性肿瘤的标准治疗方法。虽然PD
‑
1/PD
‑
L1单抗在临床抗肿瘤应用中取得了可喜的成果，但并非所有患者均可从治疗中获益，接受免疫检查点抑制剂单药治疗的患者总体客观缓解率(objective response rate，ORR)为10％
‑
30％，总体有效率偏低，且不能预估免疫相关不良反应的发生及严重程度，这些限制了免疫检查点抑制剂的临床应用。因此，开发预测免疫治疗疗效的生物标志物可以筛选潜在的临床获益人群，从而在临床实践中指导免疫药物的合理应用。
[0004]PD
‑
L1表达水平作为候选的免疫疗效预测生物标志物之一，在临床上应用较为广泛。KEYNOTE
‑
001、CheckMate
‑
012等研究证实PD
‑
L1高表达(PD
‑
L1TPS>50％)患者获益明显。但临床实践中发现，PD
‑
L1高表达的患者并不能全部获益，在CheckMate
‑
026研究中PD
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L1低表达甚至阴性患者也能从免疫治疗中获益。而且PD
‑
L1的表达存在时空异质性，伴随不同治疗而发生变化。因此，PD
‑
L1表达预测免疫疗效已经不能满足当今精准医疗的要求。肿瘤突变负荷(TMB)是另一个有潜力的疗效预测标志物。CheckMate
‑
227证明在TMB高表达(≥10muts/Mb)的NSCLC患者中可获得更好的PFS。但是TMB在临床应用中有较大限性，包括在晚期肿瘤患者中难以获取TMB检测所需的较为大量的肿瘤组织，并且TMB检测目前尚缺乏统一检测标准，同时检测费用高昂。除此之外，类似于驱动基因突变状态、肠道菌群、外泌体等新兴疗效预测标志物也因检测费用昂贵、周期长、预测效能不佳而无满足临床疗效预测需要。因此探索开发有效的免疫治疗生物标志物具有较高的临床意义和应用价值，也是免疫治疗领域的研究热点。

技术实现思路

[0005]针对上述现有技术中存在的问题，本专利技术目的在于提供一种用于预测肿瘤患者免疫治疗疗效的标志物及其应用，本专利技术通过检测免疫治疗肿瘤患者体内微量元素水平变化，开发可能的疗效预测标志物模型，进一步精确筛选免疫治疗优势人群，最终希望提高免
疫检查点抑制剂的疗效，改善恶性肿瘤患者的预后。基于上述研究成果，从而完成本专利技术。
[0006]为了实现上述技术目的，本专利技术的技术方案为：
[0007]本专利技术的第一个方面，提供一种用于预测肿瘤患者免疫治疗疗效的标志物，所述标志物包括Fe、Mn、Mo中的任意一种或多种；
[0008]其中，所述免疫治疗具体为免疫检查点抑制剂治疗；
[0009]所述标志物选自受试者血液；更具体的，选自受试者血清。
[0010]本专利技术的第二个方面，提供检测上述标志物的物质在制备产品中的应用；所述产品的功能为如下a1)至a2)中的至少一种：a1)评估肿瘤患者的临床预后；a2)评价肿瘤患者的免疫治疗效果。
[0011]本专利技术的第三个方面，提供一种系统，所述系统包括：
[0012]i)分析模块，所述分析模块用于确定受试者的待测样品中选自上述标志物表达水平，以及；
[0013]ii)评估模块，所述评估模块包含：根据i)中确定的所述标志物表达水平判断所述受试者的免疫治疗情况和/或临床预后情况。
[0014]本专利技术的第四个方面，提供一种试剂盒，包括用于检测上述标志物的物质；所述试剂盒具有如下a1)至a2)中至少一种功能：a1)评估肿瘤患者的临床预后；a2)评价肿瘤患者的免疫治疗效果。
[0015]本专利技术的第五个方面，提供一种用于评估肿瘤患者的临床预后和/或肿瘤患者免疫治疗效果的方法，所述方法包括：检测受试者血清中上述标志物含量。
[0016]上述一个或多个技术方案的有益技术效果：
[0017]上述技术方案通过试验证明肿瘤免疫治疗与肿瘤患者血清元素含量之间存在显著关系，血清微量元素(如Fe、Mn、Mo)水平对免疫治疗的变化早于临床影像学，可以对免疫治疗疗效提前做出预测，而由于其检测速度快，费用更低，创伤性更小或可成为监测免疫治疗疗效的指标之一，从而有助于进一步精确筛选免疫治疗优势人群，提高免疫检查点抑制剂的疗效，改善恶性肿瘤患者的预后，因此具有良好的实际应用之价值。
[0018]说明书附图
[0019]为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
[0020]图1为本专利技术实施例中两组患者(进展组和疗效组)数据散点图和微量元素ROC曲线图；其中，a
‑
c分别为Fe、Mn、Mo中两组患者的数据分布图；d
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j分别为Fe、Mn、Mo以及Fe/Mn、Fe/Mo、Mn/Mo两两联合以及Fe/Mn/Mo三者联合ROC曲线。
具体实施方式
[0021]应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本专利技术提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属
的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0022]需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根
据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
[0023]术语“指标本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于预测肿瘤患者免疫治疗疗效的标志物，其特征在于，所述标志物包括Fe、Mn、Mo中的任意一种或多种。2.如权利要求1所述的标志物，其特征在于，所述免疫治疗为免疫检查点抑制剂治疗；所述标志物选自受试者血液；优选的，选自受试者血清。3.如权利要求1所述的标志物，其特征在于，所述标志物还包括其他现有已知的用于预测肿瘤患者免疫治疗疗效的标志物。4.检测权利要求1
‑
3任意一项所述标志物的物质在制备产品中的应用；所述产品的功能为如下a1)至a2)中的至少一种：a1)评估肿瘤患者的临床预后；a2)评价肿瘤患者的免疫治疗效果。5.如权利要求4所述应用，其特征在于，所述产品为检测试剂盒。6.一种系统，其特征在于，所述系统包括：i)分析模块，所述分析模块用于确定受试者的待测样品中选自权利要求1
‑
3任一项所述标志物表达水平，以及；ii)评估...

【专利技术属性】
技术研发人员：付国斌，栾芳，王景亮，刘斌，刘磊，李福霞，王潍博，杨哲，
申请(专利权)人：山东第一医科大学附属省立医院山东省立医院，
类型：发明
国别省市：