抗TIGIT抗体及其用途制造技术

本公开提供了抗TIGIT多肽或其片段。进一步提供了使用所述抗体或其片段来治疗和诊断疾病，诸如癌症、感染或免疫失调的方法。感染或免疫失调的方法。

【技术实现步骤摘要】
抗TIGIT抗体及其用途


[0001]本公开涉及抗TIGIT多肽，包括抗TIGIT抗体或其免疫活性片段、编码抗TIGIT抗体或其免疫活性片段的分离的核酸、以及它们的用途，尤其是用在治疗致病细胞利用TIGIT/PVR检查点进行免疫逃逸的医学疾病中。本申请尤其涉及人源化抗TIGIT抗体及其抗原结合片段，其能够增强针对病变组织(包括表达TIGIT配体尤其是PVR的癌细胞)的免疫系统的激活。

技术介绍

[0002]近年来，免疫检查点蛋白TIGIT已成为癌症免疫治疗研究和发展的热点之一。TIGIT与其同源配体PVR(脊髓灰质炎病毒受体，或CD155)的结合是一种重要的肿瘤免疫逃逸机制，其直接抑制淋巴细胞的活化。TIGIT/PVR在肿瘤免疫监视中的作用类似于肿瘤免疫抑制中的PD
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1/PD
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L1轴。TIGIT和PD
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1都在多种不同的癌症中上调。而现在，TIGIT/PVR已经成为继PD
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1/PD
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L1之后的一个新的免疫检查点。
[0003]TIGIT在许多类型的淋巴细胞表面高表达，尤其是肿瘤浸润淋巴细胞。这些淋巴细胞包括效应性CD4+T细胞、调节性CD4+T细胞、效应性CD8+T细胞和NK细胞。效应性T细胞是杀死肿瘤的主要力量。它们主要由干细胞样记忆T细胞产生。干细胞样记忆T细胞表达PD
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1和TIGIT，但不表达其他负调控因子(如Tim
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3)，使得TIGIT抑制剂或抗体与PD
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1/PD
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L1抑制剂联合使用可以激活干细胞样记忆T细胞不断产生效应性T细胞，从而发挥协同抗肿瘤作用。在ASCO 2020会议上，宣布了抗TIGIT单克隆抗体替瑞利尤(tiragolumab)联合抗PD
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1单克隆抗体阿替利珠单抗(Atezolizumab)治疗非小细胞肺癌的临床数据。该结果令人振奋，显示出该疗法有可能挑战非小细胞肺癌的一线治疗。此外，在目前的临床试验中，TIGIT抗体还与达雷木单抗(Daratumumab)(靶向CD38)/利妥昔单抗(Rituximab)(靶向CD20)联合用于治疗多发性骨髓瘤/B细胞非霍奇金淋巴瘤，与泊马度胺(Pomalidimide)
[0004](Cereblon配体)和化疗联合用于治疗多发性骨髓瘤，与派姆单抗(pembrolizumab)(抗PD
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1)和CTLA
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4抑制剂/乐伐替尼(lenvatinib)(酪氨酸激酶抑制剂)联合用于治疗黑色素瘤，以及与赛帕利单抗(zimberelimab)(抗PD
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1)和AB928(双腺苷受体拮抗剂)联合用于治疗非小细胞肺癌。
[0005]2018年6月18日，研究论文Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti
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tumor immunity(Nat Immunol.2018Jul；19(7):723
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732.doi:10.1038/s41590
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018
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0132
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0.Epub 2018 Jun 18)揭示了抑制性受体TIGIT在肿瘤发展过程中可导致NK细胞耗竭，并证明抗TIGIT单克隆抗体可逆转NK细胞耗竭并用于多种肿瘤的免疫疗法。
[0006]目前，TIGIT抑制剂的概念验证试验已经完成，其安全性和有效性结果令人鼓舞。许多国内外的制药公司已经投资于它的研究和开发。但是，作为一种治疗剂，抗TIGIT抗体仍有改进的空间。因此，本领域需要开发出具有更高特异性和效率的新型抗TIGIT抗体。

技术实现思路

[0007]本文提供的是一种抗体及其免疫活性片段，其与细胞(例如癌细胞)上表达的TIGIT分子高亲和力地结合，并促进对癌细胞的有效免疫应答。本文提供的抗体及其免疫活性片段能够增强免疫系统的激活，从而提供重要的治疗和诊断剂，用于靶向与TIGIT分子的表达和/或活性相关的病理状况。在一方面，本公开提供了一种分离的抗体或其抗原结合片段，包重链(HC)可变区序列和轻链(LC)可变区序列，其中所述抗体与TIGIT的胞外结构域结合，其结合亲和力优于10nM或约10nM，优于8nM或约8nM，优于6nM或约6nM，优于4nM或约4nM，优于2nM或约2nM，优于1nM或约1nM，优于0.8nM或约0.8nM，优于0.6nM或约0.6nM，优于0.4nM或约0.4nM，优于0.2或约0.2nM，其通过SPR分析确定，例如约0.1
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0.2nM，约0.1
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0.18nM，约0.1
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0.13nM，约0.1nM，0.11nM，0.12nM，或更优，其通过SPR分析确定。
[0008]在某些实施方案中，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，包含下述的至少一项：
[0009](a)包含GYTFSRYWIE(SEQ ID NO:1)的CDR1H序列，
[0010](b)包含EIFPGSGGTNYNEKFKG(SEQ ID NO:2)的CDR2H序列，
[0011](c)包含HLGALDY(SEQ ID NO:3)的CDR3H序列，
[0012](d)包含SASSSVSYIH(SEQ ID NO:4)的CDR1L序列，
[0013](e)包含RTSNLAS(SEQ ID NO:5)的CDR2L序列，和
[0014](f)包含QQYHSNPWT(SEQ ID NO:6)的CDR3L序列。
[0015]在某些实施方案中，本申请提供了一种抗体或其抗原结合片段，其中
[0016](a)所述HC包含
[0017]包含GYTFSRYWIE(SEQ ID NO:1)的CDR1H序列，
[0018]包含EIFPGSGGTNYNEKFKG(SEQ ID NO:2)的CDR2H序列，和
[0019]包含HLGALDY(SEQ ID NO:3)的CDR3H序列，
[0020](b)所述LC包含
[0021]包含SASSSVSYIH(SEQ ID NO:4)的CDR1L序列，
[0022]包含RTSNLAS(SEQ ID NO:5)的CDR2L序列，和
[0023]包含QQYHSNPWT(SEQ ID NO:6)的CDR3L序列。
[0024]所述CDR序列是根据Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,NIH Publication 91
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3242,Bethesda MD(1991),vols.1
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3确定的。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种分离的抗体或其抗原结合片段，包含重链(HC)可变区序列和轻链(LC)可变区序列，其中所述抗体与TIGIT的胞外结构域结合，通过SPR分析测定其结合亲和力优于10nM，其中(a)所述HC包含CDR1H，所述CDR1H含有氨基酸序列GYTFSRYWIE(SEQ ID NO:1)，CDR2H，所述CDR2H含有氨基酸序列EIFPGSGGTNYNEKFKG(SEQ ID NO:2)，和CDR3H，所述CDR3H含有氨基酸序列HLGALDY(SEQ ID NO:3)；(b)所述LC包含CDR1L，所述CDR1L含有氨基酸序列SASSSVSYIH(SEQ ID NO:4)，CDR2L，所述CDR2L含有氨基酸序列RTSNLAS(SEQ ID NO:5)，和CDR3L，所述CDR3L含有氨基酸序列QQYHSNPWT(SEQ ID NO:6)。2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。3.根据权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，其进一步包含人受体框架(acceptor fram...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭丽，李家明，齐晓旭，董晨，
申请(专利权)人：北京鑫康合生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：