血管紧张素转换酶抑制剂制造技术

血管紧张素转换酶抑制剂。本发明专利技术提供了一种对ACE抑制作用的多肽，所述多肽对ACE1的酶活性具有较好的抑制效果，可以作为治疗高血压的候选药物。的候选药物。

【技术实现步骤摘要】
血管紧张素转换酶抑制剂


[0001]本专利技术涉及生物学领域，具体地说涉及一种作为血管紧张素
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1转换酶抑制剂的多肽。

技术介绍

[0002]目前，初略的估计全球大约有9亿成人患有高血压，预计到2025年该数字还会增加至大约15亿！因高血压死亡的人数占总死亡人数的13.5％，使得心血管疾病成为人类最危险的死亡因素。人体血压调节涉及不同的生物化学路径，例如肾素
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血管紧张素系统(RAS)，激肽释放酶
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激肽系统(KKS)，以及将血管紧张素I转化为血管紧张素II的凝乳酶。肾素
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血管紧张素系统(RAS)是人体最重要的血压调控系统之一，因为RAS调节动脉压，其与心血管疾病的发生发展有着密切的关系。在该途径中，血管紧张素原被肾素转化为血管紧张素I，接着在血管紧张素转换酶(ACE)的作用下，将血管紧张素I裂解为血管紧张素II，后者导致动脉血管收缩，之后血压升高。血管紧张素II具有结合血管紧张素受体AT1和AT2的能力，这些受体是不均匀地分布在外周组织和脑中的两个主要的血管紧张素II受体亚型。在心血管系统，AT1受体被广泛地表达并促进大部分的血管紧张素II的生理和病理生理作用。AT2受体在发育的胎儿中被极大地表达，并且在正常成人心血管系统中其表达非常少。根据Lemarie and Schiffrin(2010)，血管紧张素II生理的作用是通过AT2受体诱导而不是被AT1受体介导，而由血管紧张素II的AT1受体的激活促进了血管床的构建，AT2受体的激活导致血管舒张。
[0003]血管紧张素
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I转换酶是一种肽基二肽酶，可通过除去羧基末端的二肽来催化十肽血管紧张素I向八肽血管紧张素II的转化。ACE是调节血压的肾素血管紧张素系统的关键部分。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是通过竞争性抑制血管紧张素转换酶(ACE)而发挥作用的一类物质。ACEI可抑制ACE1的酶活性并降低血管紧张素II的产生，其会使血管扩张，从而增加了心脏泵出的血液量并降低血压。ACEI作用于肾素
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血管紧张素系统后，能够有效的调节、控制人体血压，治疗充血性心力衰竭，可较好的预防首次心肌梗塞痊愈患者的复发病症，改善预后，显著降低患者的致残率和死亡率。
[0004]血管紧张素Ⅱ是由血管紧张素转换酶(ACE)转换而成，是体内最强的缩血管物质，且能促进醛固酮分泌，导致水、钠潴留及促进细胞肥大、增生，与高血压及心肌肥厚等疾病的形成具有密切关系。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的降压作用主要通过抑制血管紧张素转换酶，阻止血液及组织中血管紧张素Ⅱ的形成而实现。其药理作用体现在：1.减少血管紧张素Ⅱ的生成，抑制血管紧张素转化酶，使血管紧张素Ⅱ的生成减少，可减少醛固酮分泌，使水钠潴留减轻，静脉回心血量减少，有利于减轻心脏前负荷。同时还减少缓激肽的降解，使血管扩张，外周阻力降低，心脏前后负荷减轻，心输出量增加。左心室舒张末期压力和容积随之减小，心室壁张力降低，肾血管阻力下降，肾血流量增加，也有利于心功能的改善。2.预防或逆转心血管重构，抑制心肌和血管的肥厚、增生，延缓或逆转心室和血管重构，改善心脏和血管的舒缩功能，提高心肌和血管的顺应性。目前，临床上常用的ACEI主要是小粉
化学药物，如卡托普利、依那普利、贝那普利、福辛普利、雷米普利等。
[0005]抑制ACE活性的合成药物虽然在治疗高血压方面具有较好的效果，但是也会引起不希望的副作用。常见的不良反应为咳嗽，以咽痒、干咳、心悸,心动过速,胸痛。较少见的还有:蛋白尿,眩晕,头痛,昏厥,血管性水肿,心率快等。与合成化学药物不同，抗高血压肽没有显示出任何副作用。

技术实现思路

[0006]本专利技术的第一个目的是提供一种多肽，其具有血管紧张素转换酶抑制剂的作用。
[0007]本专利技术的第二个目的是提供上述多肽在制备治疗高血压药物中的用途。
[0008]根据本专利技术的一方面，提供一种多肽，所述多肽由降压肽和连接所述降压肽的连接臂构成，所述降压肽的氨基酸序列选自：KYLCY(SEQ ID NO.6)和FKGKYYP(SEQ ID NO.7)，所述连接臂的氨基酸序列选自：FKGKYYP(SEQ ID NO.8)和AISGSGGGTYYA(SEQ ID NO.9)。
[0009]本专利技术所述的多肽，在所述多肽的构成中，优选地包含1个，2个，3个或4个降压肽，更优选的是，本专利技术所述的多肽具有如SEQ ID NO.2或SEQ ID NO.5所示的氨基酸序列。
[0010]根据本专利技术的另一方面，提供本专利技术所述的多肽作为ACE抑制剂的用途。将本专利技术的多肽用于制备治疗高血压的药物。
[0011]本专利技术提供了一种作为ACE抑制剂的多肽，所述多肽对ACE1的酶活性具有较好的抑制效果，可以作为治疗高血压的候选药物。
附图说明
[0012]图1为合成的五个多肽以及对照的OD值曲线
[0013]B1
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5为测试多肽1
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5号，B6，B7，B9，B10分别为抑制剂对照[IC]，酶对照[EC]，不含酶的背景对照[BC]和溶剂对照[SC]的结果。
[0014]图2为不同浓度多肽以及对照的OD值曲线
[0015]E1
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3为4.2μM的三次重复结果；E4
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6为2.1μM的三次重复结果；E7
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9为1.05μM的三次重复结果；E10
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12为0.526μM的三次重复结果；F1
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3为0.263μM的三次重复结果；F4为抑制剂对照[IC]的结果；F5为酶对照[EC]的结果；F6为不含酶的背景对照[BC]结果。
[0016]图3为3％RA的IC50曲线。
具体实施方式
[0017]如无特别说明，所有材料均为市售购买。
[0018]【实施例1】多肽的设计
[0019]根据ACE的晶体结构和构象，在分析研究血管紧张素转化酶ACE
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靶标结合位点高级结构的基础上，模拟降压药卡托普利与ACE结合的高级构象设计降压肽，同时分析降压肽的高级结构特征，从降压肽数据库中，依据已知的具有较高亲和力的降压肽作为参考系列。在设计过程中，产生大量新多肽数据。运用蛋白指纹技术筛选出具有相同理化性质指纹，同时具有类似空间构象指纹的多肽。理论上，新降压肽应该和ACE具有较好的亲和力。
[0020]一、新降压肽设计步骤
[0021]1.血管紧张素转化酶ACE靶标结构；
[0022]2.分析可能的多个ACE降压多肽抑制剂结构特征；
[0023]3.分析降压肽数据库中大约3000个降压肽实验数据，筛选降压肽作为参考系；
[0024]a)筛选出10％左右高亲和力的实验多肽，(IC50(归一化)小于10)；
[0025]b)再进一步筛选有重复多个实验支持的多肽序列作为参考，包括5AA，6AA，7AA，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多肽，其具有血管紧张素
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1转换酶抑制剂的作用，其特征在于所述多肽由降压肽和连接所述降压肽的连接臂构成，所述降压肽的氨基酸序列选自：KYLCY和FKGKYYP，所述连接臂的氨基酸序列选自：FKGKYYP和AISGSGGGT...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨代常，杜子谦，
申请(专利权)人：易森荟武汉生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：