一种靶向造影剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种靶向造影剂及其制备方法和应用，所述靶向造影剂包括脂质体和钆剂，所述脂质体包覆所述钆剂，所述脂质体包含负电荷磷脂和脂质体稳定剂。该制备方法包括如下步骤：1)将负电荷磷脂、脂质体稳定剂和有机溶剂混合得到有机相；2)去除所述有机相中的有机溶剂，得到脂类薄膜；3)将钆剂和缓冲液混合得到水相；4)所述脂类薄膜经所述水相进行水合洗脱脂类薄膜，得到白色悬浊液；5)将所述白色悬浊液依次进行超声和过滤处理，得到所述靶向造影剂。本发明专利技术靶向造影剂可高效实现特异性淋巴管靶向MRI成像，生物安全可靠。生物安全可靠。

【技术实现步骤摘要】
一种靶向造影剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及生物和医药
，特别是涉及一种靶向造影剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]淋巴系统是由淋巴网络与淋巴结构成的网状系统，在人体内分布较广。淋巴系统作为人体循环和免疫系统的重要组成部分，在肿瘤淋巴道转移上发挥了重要作用。尤其针对乳腺癌、恶性黑色素瘤癌细胞转移过程中，淋巴系统是其较为关键的转移途径。因此，针对于此类容易经由淋巴系统转移的肿瘤患者，一方面，通过特异性淋巴系统造影对肿瘤淋巴道转移与否进行示踪成像诊断，对肿瘤患者的早期诊断、分期评估、治疗计划制定、预后以及淋巴循环阻塞程度判断具有重要作用；另一方面，对于先天或者继发淋巴回流障碍患者，可以通过特异性靶向MRI淋巴造影，不仅能够精确、灵敏的显示淋巴管、淋巴结的解耦学结构，并能进一步判断其功能状态，尤其针对淋巴淋巴水肿或淋巴管畸形患者进行诊断治疗具有重要指导作用。
[0003]由于解剖和结构上的特殊性，淋巴系统的显像一直比较困难。现有技术中有以下几种淋巴系统显影方法：1.淋巴闪烁造影：淋巴管和淋巴结形态和结构显示不够清晰；造影剂具有放射性；对淋巴系统的功能检测较粗略。2.直接淋巴造影：需要手术解剖出淋巴管进行插管，具有创伤性，检查操作难度大，时间长，不易成功，所使用的碘油造影剂有可能造成肺栓塞等致死性并发症，发生率千分之五，亦不能做淋巴结和淋巴管的功能性检查。3.基于造影剂的MRI淋巴系统检查：虽然目前应用小分子造影剂进行MRI淋巴造影能采集高质量的淋巴系统形态方面的图像，其缺点是由于分子量小对血管和淋巴管无选择性，血管伪影干扰淋巴系统显像。
[0004]磁共振成像(MRI)技术是一项现代医学先进的影像诊断技术，结合磁共振造影剂可以增强正常组织和病变组织的信号对比度，进而呈现出较好的成像效果和成像速度。随着医学、影像学和材料学的进一步发展，开发具备组织器官靶向性、溶解性、安全性和稳定性较好的造影剂是当前MRI的研究热点和发展趋势。
[0005]淋巴系统显像研究远远落后于血管，因此，靶向性高灵敏度和高清晰度的淋巴系统示踪和显像研究技术匮待研究与开发，也是当前医学影像学的研究热点。目前临床常用的MRI造影剂主要是血管造影所用的小分子含钆造影剂，如马根维显(Gd
‑
DTPA)，它具有良好的血管显像效果。但是，由于淋巴网络和血管网络对小分子材料无选择性，应用间质注射的小分子造影剂通过淋巴系统吸收来进行淋巴成像时，会由于同时进入血管系统，造成血管显像的伪影，所以不具备淋巴管和淋巴结的特异性显影。如何将血管网络和淋巴网络进行MRI下的特异性成像尤为重要。此外，超小型超顺磁性氧化铁纳米颗粒(USPI0)是另一种临床常用的磁共振造影剂，虽然其具备一定的组织特异性，但是主要集中于肝脾造影，对于淋巴管造影同样不具备组织特应性。鉴于至今临床上仍然没有特异性针对淋巴系统的MRI造影剂，研发新型高效淋巴系统靶向造影剂尤为重要，可以为淋巴结定位、转移癌分期评
估、淋巴回流功能分析以及淋巴管畸形和回流障碍性疾病诊断提供巨大帮助。

技术实现思路

[0006]鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种靶向造影剂及其制备方法和应用，该靶向造影剂可高效实现特异性淋巴管靶向MRI成像，生物安全可靠。
[0007]为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术第一方面提供一种靶向造影剂，包括脂质体和钆剂，所述脂质体包覆所述钆剂，所述脂质体包含负电荷磷脂和脂质体稳定剂。
[0008]优选地，所述靶向造影剂的表面电荷为负。
[0009]优选地，所述靶向造影剂的粒径为90
‑
110nm，如90
‑
94.5nm、94.5
‑
96.9nm、96.9
‑
101.9nm、101.9
‑
105.5nm或105.5
‑
110nm。
[0010]本专利技术第二方面提供上述靶向造影剂的制备方法，包括如下步骤：
[0011]1)将负电荷磷脂、脂质体稳定剂和有机溶剂混合得到有机相；
[0012]2)去除所述有机相中的有机溶剂，得到脂类薄膜；
[0013]3)将钆剂和缓冲液混合得到水相；
[0014]4)所述脂类薄膜经所述水相进行水合洗脱脂类薄膜，得到白色悬浊液；
[0015]5)将所述白色悬浊液依次进行超声和过滤处理，得到所述靶向造影剂。
[0016]优选地，步骤1)中，还包括如下技术特征中的至少一项：
[0017]11)所述有机相中各组分的重量份数如下：
[0018]负电荷磷脂100
‑
200份，如100
‑
150份或150
‑
200份；
[0019]脂质体稳定剂20
‑
50份，如20
‑
30份或30
‑
50份；
[0020]有机溶剂2000
‑
4000份，如2000
‑
3000份或3000
‑
4000份；
[0021]12)所述脂质体稳定剂选自胆固醇、磷脂酸和维生素E中的至少一种；更优选为胆固醇；
[0022]13)所述有机溶剂包括氯仿和甲醇；
[0023]14)混合后经过0.1
‑
0.22μm有机相微孔过滤膜过滤处理，排除不溶物的干扰；
[0024]15)在常温条件下超声混合。
[0025]更优选地，还包括如下技术特征中的至少一项：
[0026]111)特征11)中，所述负电荷磷脂选自磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸和二肉豆蔻磷脂酰胆碱中的至少一种；
[0027]131)特征13)中，所述氯仿和所述甲醇的体积比为1：1～3：1，如1：1～2：1或2：1～3：1。2：1
[0028]优选地，还包括如下技术特征中的至少一项：
[0029]21)步骤2)中，通过旋转蒸发去除所述有机相中的有机溶剂；
[0030]31)步骤3)中，以负电荷磷脂重量份为100
‑
200份计，如100
‑
150份或150
‑
200份计，所述水相中各组分的重量份数如下：
[0031]钆剂50
‑
100份，如50
‑
75份或75
‑
100份；
[0032]缓冲液1000
‑
2000份，如1000
‑
1500份或1500
‑
2000份；
[0033]32)步骤3)中，所述钆剂为钆剂药物产品和/或钆剂药物中间体，如钆喷酸葡胺注射液，钆贝葡胺、钆弗塞胺、钆特醇、钆布醇、钆双胺产品等；
[0034]33)步骤3)中，混合后经过0.1
‑
0.22μm水相微孔过滤膜过滤处理，排除不溶物干本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向造影剂，其特征在于，包括脂质体和钆剂，所述脂质体包覆所述钆剂，所述脂质体包含负电荷磷脂和脂质体稳定剂。2.如权利要求1所述的靶向造影剂，其特征在于，还包括如下技术特征中的至少一项：1)所述靶向造影剂的表面电荷为负；2)所述靶向造影剂的粒径为90
‑
110nm。3.如权利要求1或2所述的靶向造影剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将负电荷磷脂、脂质体稳定剂和有机溶剂混合得到有机相；2)去除所述有机相中的有机溶剂，得到脂类薄膜；3)将钆剂和缓冲液混合得到水相；4)所述脂类薄膜经所述水相进行水合洗脱脂类薄膜，得到白色悬浊液；5)将所述白色悬浊液依次进行超声和过滤处理，得到所述靶向造影剂。4.如权利要求3所述的靶向造影剂的制备方法，其特征在于，步骤1)中，还包括如下技术特征中的至少一项：11)所述有机相中各组分的重量份数如下：负电荷磷脂100
‑
200份；脂质体稳定剂20
‑
50份；有机溶剂2000
‑
4000份；12)所述脂质体稳定剂选自胆固醇、磷脂酸和维生素E中的至少一种；13)所述有机溶剂包括氯仿和甲醇；14)混合后经过0.1
‑
0.22μm有机相微孔过滤膜过滤处理；15)在常温条件下超声混合。5.如权利要求4所述的靶向造影剂的制备方法，其特征在于，还包括如下技术特征中的至少一项：111)特征11)中，所述负电荷磷脂选自磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸和二肉豆蔻磷脂酰胆碱中的至少一种；131)特征13)中，所述氯仿和所述甲醇的体积比为1：1～3：1。6.如权利要求3所述的靶向造影剂的制备方法，其特征在于，还包括如下技术特征中的至少一项：21)步骤2)中，通过旋转蒸发去除所述有机相中的有机溶剂；31)步骤3)中，以负电荷磷脂重量份为100
‑
200份计，所述水相中各组分的重量份数如下：钆剂50

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋朝华，孙彬彬，王守宝，于子优，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属第九人民医院，
类型：发明
国别省市：