金合欢素水溶性前药有效治疗肺动脉高压的用途制造技术

本发明专利技术公开了金合欢素水溶性前药有效治疗肺动脉高压的用途。在利用野百合碱、低氧诱导肺动脉高压中，发现金合欢素水溶性前药能够降低右心室压和右心肥厚指数，并抑制肺动脉重构；并且金合欢素水溶性前药在体内转化为金合欢素后，可以上调SIRT1的活力和表达，抑制HMGB1的乙酰化激活和核释放，减少后续的迟发性炎症反应。结果表明金合欢素、金合欢素水溶性前药具有开发为临床防治肺动脉高压的药物的潜能，同时也为间质性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暂停综合征、慢性高原病和一些新生儿疾病等与低氧血症和/或炎症相关的呼吸系统疾病提供了防治策略。系统疾病提供了防治策略。

【技术实现步骤摘要】
dogs.Scientific Reports.DOI:10.1038/srep25743.)。但是金合欢素及其水溶性前药对于PH的治疗作用和机制均未见到有相关的报道。
[0006]中国专利CN112423726A公开的“保护细胞免受氧化和线粒体应激影响的组合物”中涉及金合欢素这一组分，组合物治疗的疾病涉及与炎症性皮肤病相关的皮肤状况。但是，该专利并未揭示组合物能够影响SIRT1
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HMGB1途径以及SIRT1
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HMGB1途径所调控的下游迟发性炎症反应。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供金合欢素水溶性前药有效治疗肺动脉高压的用途。
[0008]为达到上述目的，本专利技术采用了以下技术方案：
[0009]金合欢素或金合欢素水溶性前药在制备用于防治肺动脉高压的药物中的用途。
[0010]优选的，所述肺动脉高压由肺部组织炎症和/或低氧引起，评估疗效采用的动物模型由野百合碱、低氧诱导形成。
[0011]优选的，所述金合欢素水溶性前药以皮下注射方式给予肺动脉高压模型小鼠(剂量为20mg/kg)，每日一次，持续2周。
[0012]优选的，所述金合欢素或金合欢素水溶性前药用于治疗以下经诱导形成的肺动脉高压的症状中的一种或多种：右心室压(例如右心室收缩压)升高、右心室肥大(例如右心室肥厚)、肺动脉重构、肺小动脉管壁增厚和管腔狭窄、肌化肺小动脉增多。
[0013]优选的，所述金合欢素或金合欢素水溶性前药在治疗经诱导形成的肺动脉高压的同时不会引起体循环血压下降。
[0014]优选的，所述金合欢素通过上调肺部SIRT1的活力和表达，抑制迟发性炎症介质的激活和释放。
[0015]优选的，所述迟发性炎症介质为HMGB1。
[0016]优选的，所述金合欢素水溶性前药为脂溶性分子金合欢素经改构后形成，该金合欢素水溶性前药在体内转化为金合欢素，适合开发为注射制剂或口服制剂供临床使用。
[0017]金合欢素或金合欢素水溶性前药在制备用于防治肺动脉高压并发症的药物中的应用。
[0018]金合欢素或金合欢素水溶性前药在制备用于防治与低氧血症和/或炎症相关的呼吸系统疾病的药物中的应用。
[0019]优选的，所述呼吸系统疾病选自临床上多见的间质性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暂停综合征、慢性高原病或一些新生儿呼吸系统疾病。
[0020]优选的，所述药物为皮下注射、静脉注射或口服，金合欢素水溶性前药在体内转化为金合欢素，提升了金合欢素的吸收和利用。
[0021]金合欢素在制备SIRT1激动剂中的应用。
[0022]本专利技术的有益效果体现在：
[0023]本专利技术通过建立肺动脉高压模型、给予模型金合欢素水溶性前药并观察疗效。结果发现金合欢素水溶性前药在体内转化为金合欢素后能够有效降低右心室压和右心肥厚指数，以及抑制肺动脉重构，达到了治疗肺动脉高压的效果。并且发现金合欢素水溶性前药既不会引起正常对照的血流动力学和肺小动脉形态学的改变，也不会在改善肺动脉重构、
治疗肺动脉高压的同时，产生引起体循环血压下降的副作用。本专利技术不仅为防治肺动脉高压提供新策略，也适用于防治间质性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暂停综合征、慢性高原病和一些新生儿疾病等与低氧血症和/或炎症相关的呼吸系统疾病，具有良好的应用前景。
[0024]进一步的，本专利技术明确了金合欢素治疗肺动脉高压的关键机制：上调肺部SIRT1的活力和表达，从而抑制迟发性炎症介质HMGB1的乙酰化激活和核释放，减少后续的迟发性炎症反应，起到抑制肺动脉重构、降低右心室压和改善右心室肥厚的治疗效果。
附图说明
[0025]图1为实施例中金合欢素水溶性前药的化学结构(A)及野百合碱(MCT)、低氧(hypoxia)诱导小鼠肺动脉高压和金合欢素(Acacetin)水溶性前药干预实验的流程(B)。
[0026]图2为治疗野百合碱(MCT)诱导的小鼠肺动脉高压有效性的实验结果；A：不同处理的小鼠在6周内的体重(Body weight)变化(*P<0.05，n＝10)；B：给予金合欢素水溶性前药对小鼠的右心室收缩压峰值(RVSP)的影响变化(*P<0.05，n＝10)；C：给予金合欢素水溶性前药对小鼠的平均颈动脉压(mCAP)的影响变化；D：给予金合欢素水溶性前药对小鼠的右心肥厚指数(RV/(LV+S)％)的影响变化(*P<0.05，n＝10)；E：给予金合欢素水溶性前药对小鼠的肺组织形态学的影响变化(HE染色检测)；F：给予金合欢素水溶性前药对小鼠的肺小动脉面积比(WA％)的影响变化(*P<0.05，n＝10)；G：给予金合欢素水溶性前药对小鼠的肺小动脉管径比(WT％)的影响变化(*P<0.05，n＝10)；H：给予金合欢素水溶性前药对肺小动脉肌化的影响变化(α
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SMA染色检测)；I：肺小动脉α
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SMA染色的量化分析结果(*P<0.05，n＝4)。
[0027]图3为在野百合碱(MCT)诱导的小鼠肺动脉高压模型中，对金合欢素发挥治疗作用的机制(上调SIRT1，从而抑制HMGB1的乙酰化激活和入核)进行实验论证的结果；A：不同处理的小鼠肺组织中SIRT1活力的检测结果(*P<0.05，n＝10)；B：不同处理的小鼠肺组织中HMGB1含量的检测结果(*P<0.05，n＝10)；C：不同处理的小鼠肺组织内SIRT1、HMGB1和ac
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HMGB1蛋白的表达变化(Western Blot检测)；D：SIRT1蛋白表达的量化结果(*P<0.05，n＝3)；E：HMGB1蛋白表达的量化结果(*P<0.05，n＝3)；F：ac
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HMGB1蛋白表达的量化结果(*P<0.05，n＝3)；G：ac
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HMGB1/HMGB1的量化结果(*P<0.05，n＝3)；H：Co
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ip检测结果(SIRT1与HMGB1的互作)；I：HMGB1在细胞核(Nuclear)与细胞浆(Cytoplasmic)的表达变化。
[0028]图4为治疗低氧(hypoxia)诱导的小鼠肺动脉高压有效性的实验结果。A：不同处理的小鼠在6周内的体重(Body weight)变化(*P<0.05，n＝10)；B：给予金合欢素水溶性前药对小鼠的右心室收缩压峰值(RVSP)的影响变化(*P<0.05，n＝10)；C：给予金合欢素水溶性前药对小鼠的平均颈动脉压(mCAP)的影响变化；D：给予金合欢素水溶性前药对小鼠的右心肥厚指数(RV/(LV+S)％)的影响变化(*P<0.05，n＝10)；E：给予金合欢素水溶性前药对小鼠的肺小动脉面积比(WA％)的影响变化(*P<0.05，n＝10)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.金合欢素或金合欢素水溶性前药在制备用于防治肺动脉高压的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述肺动脉高压由肺部组织炎症和/或低氧引起。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述金合欢素或金合欢素水溶性前药用于治疗以下肺动脉高压的症状中的一种或多种：右心室压升高、右心室肥大、肺动脉重构、肺小动脉管壁增厚和管腔狭窄、肌化肺小动脉增多。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述金合欢素或金合欢素水溶性前药在治疗肺动脉高压的同时不引起体循环血压下降。5.根据权利要求1所述的应用，...

【专利技术属性】
技术研发人员：董明清，刘曼玲，卢王，李贵荣，
申请(专利权)人：西安佰亢宁生物制品有限公司，
类型：发明
国别省市：