一种靶向胶质瘤的共载放疗增敏阳离子纳米制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及一种靶向胶质瘤的共载放疗增敏阳离子纳米制剂及其制备方法和应用。本发明专利技术针对胶质瘤放化疗联合治疗存在的瓶颈问题，率先构建了共载替莫唑胺和小干扰RNA分子(siMGMT)的放疗增敏阳离子纳米制剂，不仅改变了替莫唑胺在体内非分特异性分布，且通过siRNA干扰提高了胶质瘤细胞对替莫唑胺的敏感性，实现了同时增敏化疗和放疗的目的。本发明专利技术从耐药基因、放疗增敏及靶向用药等多层次发挥增敏胶质瘤放化疗治疗的作用，为构建胶质瘤靶向给药系统开辟了新的治疗策略。实现了抗癌药物分子、小干扰RNA以及放疗增敏剂的同步治疗，具有临床应用性，应用前景广阔。应用前景广阔。应用前景广阔。

【技术实现步骤摘要】
一种靶向胶质瘤的共载放疗增敏阳离子纳米制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体地说，一种靶向胶质瘤的共载放疗增敏阳离子纳米制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，其致残率和致死率高，患者的中位生存期小于16个月，对其治疗是世界公认的难题。近十多年，胶质瘤最有效且被广泛认可的标准治疗方案是：手术、烷基化试剂替莫唑胺进行化疗以及伽马射线进行联合放疗。但是由于脑胶质瘤易于耐药、易于耐辐射以及血脑屏障的存在，严重影响了放化疗的疗效。因此，提高脑胶质瘤细胞对替莫唑胺和放射线的敏感性，克服药物透过血脑屏障靶向到脑胶质瘤的限制，是目前胶质瘤治疗所面临的瓶颈问题，也是提高胶质瘤整体治疗疗效的关键。
[0003]O～6
‑
甲基鸟嘌呤
‑
DNA甲基转移酶(MGMT)是胶质瘤对替莫唑胺耐药的主要原因，其参与替莫唑胺引起的DNA损伤修复，从而引起胶质瘤对替莫唑胺产生耐药性。针对此种现象，一系列小分子抑制剂如O6
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苄基鸟嘌呤(O6BG)已被构建并专利技术出来，但是由于此类小分子抑制剂与替莫唑胺联用会增强血液毒性，从而下调治疗窗。因此，临床上暂时没有适合的解决方法。
[0004]缺氧作为胶质瘤细胞耐受辐射的主要原因，针对于此，目前常用的缺氧放疗增敏剂为硝基咪唑类。但是由于硝基咪唑类放疗增敏剂需要大剂量才能产生增敏作用，同时由于其非特异性分布的特点会导致严重的神经毒副作用。因此解决其脑靶向和药物使用剂量的问题，将有望提高其在胶质瘤治疗上的应用价值。
[0005]脑部肿瘤由于BBB和血脑肿瘤屏障的存在，以及脑肿瘤血管壁通透性弱等限制，目前临床应用的药物制剂均难以奏效，故发展更为有效的脑部肿瘤治疗药物具有重大医学价值和社会意义。纳米药物由于粒径可控、易于修饰，可有效负载基因药物和化疗药物，在治疗肿瘤方面已经取得很大的进展。当前，部分纳米载体递送化疗药物治疗肿瘤已经市售，如纳米制剂阿霉素、紫杉醇纳米制剂和白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射液等。
[0006]因此，亟需提供一种能够主动靶向携带药物跨过血脑屏障靶向到脑胶质瘤细胞的药物，能够发挥放化疗协同作用，降低药物非特异性分布的同时，还降低了药物对机体的毒副作用的方案。

技术实现思路

[0007]为解决现有技术中存在的的上述技术问题，本专利技术提供一种靶向胶质瘤的共载放疗增敏阳离子纳米制剂及其制备方法和应用。所述靶向胶质瘤的共载放疗增敏阳离子纳米制剂采用RGD肽修饰纳米载体，构建共载替莫唑胺、siMGMT和硝基咪唑类放疗增敏剂的纳米靶向给药系统，在有效靶向脑胶质瘤的同时，改变药物在体内的非特异性分布，提高胶质瘤化疗和放疗的敏感性。在降低药物毒副作用的同时，实现化疗和放疗同时增敏的目的。其
中，RGD肽是含有精氨酸
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甘氨酸
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门冬氨酸序列的一类短肽，能够与细胞表面的整合素受体特异性结合，可以介导药物的靶向运输。相比较正常细胞来说，胶质瘤细胞表面的整合素受体明显高表达，因此本专利技术RGD肽修饰的纳米载体能够与胶质瘤细胞特异性结合。与MGMT小分子抑制剂相比，RNA干扰具有高效、高特异性和低细胞毒性的特点，本专利技术将siMGMT(靶向O～6
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甲基鸟嘌呤
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DNA
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甲基转移酶的小干扰核糖核酸)有效靶向递送到脑胶质瘤将有望逆转胶质瘤对替莫唑胺的耐药性。
[0008]本专利技术的目的通过以下技术方案实现：
[0009]本专利技术的第一个目的是提供一种靶向胶质瘤的共载放疗增敏阳离子纳米制剂，所述靶向胶质瘤的共载放疗增敏阳离子纳米制剂包括药物载体、抗肿瘤化疗药物和核酸药物；
[0010]所述药物载体包括溴化三甲基
‑
2,3
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二油酰氧基丙基铵脂、RGD
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聚乙二醇
‑
磷脂、聚乳酸
‑
羟基乙酸共聚物和式I所示放疗增敏脂质分子；
[0011]所述溴化三甲基
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2,3
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二油酰氧基丙基铵和RGD
‑
聚乙二醇
‑
磷脂中的磷脂形成微囊，所述RGD
‑
聚乙二醇
‑
磷脂中的RGD修饰在微囊表面，所述聚乳酸
‑
羟基乙酸共聚物和式I所示放疗增敏脂质分子中疏水性硝基咪唑基团部份包裹在微囊内部；
[0012]式I所示放疗增敏脂质分子的亲水端在纳米制剂的外部。
[0013]所述药物载体为亲疏水自动组装的载体。
[0014][0015]其中，n和m分别为聚合度；20≤n≤50，20≤m≤40。
[0016]所述药物载体装载抗肿瘤化疗药物和核酸药物。
[0017]进一步的，所述抗肿瘤化疗药物选自替莫唑胺、亚硝脲类、丙卡巴肼、长春碱类化疗药物中的一种或多种；优选的，所述抗肿瘤化疗药物为替莫唑胺。
[0018]进一步的，所述核酸药物选自RNA，DNA，反义核酸，质粒，干扰核酸，miRNA，核酶、siRNA等中的一种或多种；优选的，所述核酸药物为siMGMT。
[0019]进一步的，所述抗肿瘤化疗药物装载在微囊内部，所述核酸药物吸附在微囊表面。
[0020]本专利技术的第二个目的是提供一种靶向胶质瘤的共载放疗增敏阳离子纳米制剂的制备方法，所述制备方法为：
[0021](1)合成式I所示放疗增敏脂质分子；
[0022](2)将式I所示放疗增敏脂质分子与溴化三甲基
‑
2,3
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二油酰氧基丙基铵脂、聚乳酸
‑
羟基乙酸共聚物、RGD
‑
聚乙二醇
‑
磷脂、抗肿瘤化疗药物溶于有机溶剂自组装，透析纯化，得到负载抗肿瘤化疗药物的放疗增敏阳离子纳米制剂；
[0023](3)向负载抗肿瘤化疗药物的放疗增敏阳离子纳米制剂体系中加入核酸药物，得到靶向胶质瘤的共载放疗增敏阳离子纳米制剂。
[0024]进一步的，所述步骤(1)具体操作为：
[0025](1)将L
‑
谷氨酸
‑
N
‑
羧酸酐(Glu
‑
NCA)和单甲氧基聚乙二醇胺(mPEG
‑
NH2)以摩尔比率30～50:1溶解在氯仿中，室温下搅拌，开环聚合反应得到mPEG
‑
poly(Glu
‑
NCA)聚合物；将mPEG
‑
poly(Glu
‑
NCA)聚合物溶解在CF3COOH中，并加在HBr/AcOH混合物反应体系中反应，反应结束后，通过乙醚沉淀得到mPEG
‑
P(Glu
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COOH)；将mPEG
‑
P(Glu
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COOH)、EDCI、DMAP和Met以摩尔比1:本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向胶质瘤的共载放疗增敏阳离子纳米制剂，其特征在于，所述靶向胶质瘤的共载放疗增敏阳离子纳米制剂包括药物载体、抗肿瘤化疗药物和核酸药物；所述药物载体包括溴化三甲基
‑
2,3
‑
二油酰氧基丙基铵脂、RGD
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聚乙二醇
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磷脂、聚乳酸
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羟基乙酸共聚物和式I所示放疗增敏脂质分子；所述溴化三甲基
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2,3
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二油酰氧基丙基铵和RGD
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聚乙二醇
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磷脂中的磷脂形成微囊，所述RGD
‑
聚乙二醇
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磷脂中的RGD修饰在微囊表面，所述聚乳酸
‑
羟基乙酸共聚物和式I所示放疗增敏脂质分子中疏水性硝基咪唑基团部份包裹在微囊内部；其中，n和m分别为聚合度；20≤n≤50，20≤m≤40。所述药物载体装载抗肿瘤化疗药物和核酸药物。2.根据权利要求1所述的靶向胶质瘤的共载放疗增敏阳离子纳米制剂，其特征在于，所述抗肿瘤化疗药物选自替莫唑胺、亚硝脲类、丙卡巴肼、长春碱类化疗药物中的一种或多种；优选的，所述抗肿瘤化疗药物为替莫唑胺。3.根据权利要求1所述的靶向胶质瘤的共载放疗增敏阳离子纳米制剂，其特征在于，所述核酸药物选自RNA，DNA，反义核酸，质粒，干扰核酸，miRNA，核酶、siRNA等中的一种或多种；优选的，所述核酸药物为siMGMT。4.根据权利要求1所述的靶向胶质瘤的共载放疗增敏阳离子纳米制剂，其特征在于，所述抗肿瘤化疗药物装载在微囊内部，所述核酸药物吸附在微囊表面。5.一种靶向胶质瘤的共载放疗增敏阳离子纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：(1)合成式I所示放疗增敏脂质分子；(2)将式I所示放疗增敏脂质分子与溴化三甲基
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2,3
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二油酰氧基丙基铵脂、聚乳酸
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羟基乙酸共聚物、RGD
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聚乙二醇
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磷脂、抗肿瘤化疗药物溶于有机溶剂自组装，透析纯化，得到负载抗肿瘤化疗药物的放疗增敏阳离子纳米制剂；(3)向负载抗肿瘤化疗药物的放疗增敏阳离子纳米制剂体系中加入核酸药物，得到靶向胶质瘤的共载放疗增敏阳离子纳米制剂。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)具体操作为：将L
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谷氨酸
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N
‑
羧酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：解彦东，唐祥龙，刘宏毅，肖红，王臻，刘亮，王冉，刘明熙，
申请(专利权)人：南京脑科医院，
类型：发明
国别省市：