用于恢复和再生组织的生物填充物制造技术

描述了用被配置为形成保形基质的自组装生物聚合物填充组织空隙和缺损的组合物和方法。如本文所述，本发明专利技术人已开发了可流动的组织填充物，其包含可原位聚合寡聚胶原蛋白和中和(自组装)缓冲液。在液体胶原蛋白和中和缓冲液混合之后，中和的胶原蛋白溶液可被用于填充组织空隙(例如手术伤口)或缺损，包括深的和/或难以接近的那些以及形状不规则的组织空隙。应用后，应用的溶液经分子自组装经历快速(在体温下~1分钟)原纤维形成。所得的组织填充物基质随着时间的推移恢复和保持组织形状和组织一致性，并引发组织植入反应，其特征在于细胞化、血管化和新组织形成而不引起一般对伤口愈合观察到的炎症反应或一般对常规组织植入反应观察到的异物反应。反应观察到的异物反应。反应观察到的异物反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于恢复和再生组织的生物填充物
[0001]相关申请本申请要求2020年1月27日递交的美国临时申请号62/966,398和2020年4月27日递交的美国临时申请号63/015,946的权益。这两份文件的全部内容均通过参考结合至本文中，除非在来自本说明书的任何公开或定义不一致的情况下，否则应视为以本文的公开或定义为主。


[0002]本讲授总体上涉及以用于恢复和再生组织的组织填充物治疗组织空隙和缺损的方法，以及涉及因此的组合物和试剂盒。
[0003]背景乳腺癌为女性中最常诊断出的癌症，全世界每年有超过200万新病例，且仅在美国每年就有约330,000例。据估计，这些病例中有60
‑
70% (全球~130万)接受保乳手术(BCS；也称为肿块切除术)，这代表早期乳腺癌的护理标准。常规BCS涉及通过一个小的、位置美观的切口移除肿瘤以及健康组织的无癌切缘(阴性切缘)。对于符合条件的患者，伴随辅助放疗的BCS优于全乳房切除术(即移除整个乳房)，因为其在保留患者乳房的同时产生同等生存率并减少手术时间、恢复时间和并发症。由于乳腺癌的生存率相对本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于填充患者体内的组织空隙或缺损的方法，所述方法包括：将自组装生物聚合物引入到所述组织空隙或缺损中；和使所述自组装生物聚合物聚合以形成保形基质。2.权利要求1的方法，其中所述自组装生物聚合物包含可原位聚合寡聚胶原蛋白。3.权利要求2的方法，其中所述可原位聚合寡聚胶原蛋白包含胶原蛋白分子。4.权利要求3的方法，其中至少一部分胶原蛋白分子通过一个或多个分子间交联共价键合。5.权利要求1的方法，其中所述患者为哺乳动物。6.权利要求1的方法，其中所述患者为人类。7.权利要求1的方法，其中所述引入为在无菌条件下实现的。8.权利要求1的方法，其中所述自组装生物聚合物包含可原位聚合胶原蛋白，和其中所述保形基质包含胶原蛋白
‑
原纤维基质。9.权利要求8的方法，其中所述自组装生物聚合物包含液体I型胶原蛋白。10.权利要求8的方法，其中所述自组装生物聚合物包含源于猪真皮的I型寡聚胶原蛋白。11.权利要求1的方法，其中所述自组装生物聚合物包含含有冻干的I型寡聚胶原蛋白和酸的溶液。12.权利要求1的方法，其中所述自组装生物聚合物包含含有冻干的I型寡聚胶原蛋白和盐酸的溶液。13.权利要求1的方法，其中所述自组装生物聚合物包含含有冻干的I型寡聚胶原蛋白和盐酸的溶液，和其中所述溶液进一步包含缓冲溶液。14.权利要求1的方法，其中所述自组装生物聚合物包含寡聚胶原蛋白溶液和缓冲溶液，其中所述寡聚胶原蛋白溶液包含冻干的I型寡聚胶原蛋白和酸。15.权利要求1的方法，其中所述自组装生物聚合物包含寡聚胶原蛋白溶液和缓冲溶液，其中所述寡聚胶原蛋白溶液包含冻干的I型寡聚胶原蛋白和酸，和其中所述寡聚胶原蛋白溶液与所述缓冲溶液的比率为约9:1。16.权利要求1的方法，其中所述自组装生物聚合物包含含有冻干的I型寡聚胶原蛋白和0.01 N盐酸的溶液，其中所述溶液的浓度基于所述冻干的I型寡聚胶原蛋白的干重为约8 mg/mL。17.权利要求1的方法，其中所述自组装生物聚合物包含含有冻干的I型寡聚胶原蛋白和盐酸的溶液，其中所述溶液已经使用超速离心进行澄清。18.权利要求1的方法，其中所述自组装生物聚合物包含含有冻干的I型寡聚胶原蛋白和盐酸的溶液，其中所述溶液已经使用超速离心进行澄清，并然后通过无菌膜滤器进行过滤。19.权利要求1的方法，其中所述自组装生物聚合物包含含有冻干的I型寡聚胶原蛋白和盐酸的溶液，其中所述溶液已经使用超速离心进行澄清，用紫外辐射进行给予，并然后通过无菌膜滤器进行过滤。20.权利要求1的方法，其中所述自组装生物聚合物包含含有冻干的I型寡聚胶原蛋白和盐酸的溶液，其中所述溶液已经使用超速离心进行澄清，用500 mJ/cm2紫外辐射进行给
予，并然后通过无菌膜滤器进行过滤。21.权利要求1的方法，其中所述引入包括经注射器将所述自组装生物聚合物注射到所述组织空隙或缺损中。22.权利要求1的方法，其中所述组织空隙或缺损通过肿块切除程序生成。23.权利要求1的方法，其中所述组织空隙或缺损通过乳房切除程序生成。24.权利要求1的方法，其中所述组织空隙或缺损的填充并不导致缺损收缩或瘢痕组织形成。25.权利要求1的方法，其中所述组织空隙或缺损的填充并不导致炎症介质、炎症反应或异物反应。26.权利要求1的方法，其中所述组织空隙或缺损的填充导致与天然组织基本上相同的压缩模量或压缩模量范围。27.权利要求1的方法，其中所述组织空隙或缺损的填充导致生成具有脂肪组织、乳腺组织或其组合的乳房组织。28.权利要求1的方法，其中对所述组织空隙或缺损填充的组织植入反应不受放疗的负面影响，使得没有观察到脂质囊肿、微钙化、局灶性肿块和/或不透明度增加的区域中的一种或多种。29.用于填充患者体内的组织空隙或缺损的方法，所述组织空隙或缺损由肿块切除或乳房切除程序生成，所述方法包括：将包含寡聚胶原蛋白溶液和缓冲溶液的混合物引入到所述组织空隙或缺损中；和使所述寡聚胶原蛋白溶液聚合以形成胶原蛋白
‑
原纤维基质；其中所述寡聚胶原蛋白溶液包含冻干的I型寡聚胶原蛋白和酸。30.权利要求29的方法，其中所述寡聚胶原蛋白溶液与所述缓冲溶液的比率为约9:1。31.权利要求29的方法，其中所述酸包含0.01 N盐酸和其中所述寡聚胶原蛋白溶液的浓度基于所述冻干的I型寡聚胶原蛋白的干重为约8 mg/mL。32.用于填充患者体内的组织空隙或缺损的方法，所述组织空隙或缺损由肿块切除或乳房切除程序生成，所述方法包括：将包含寡聚胶原蛋白溶液和缓冲溶液的混合物引入到所述组织空隙或缺损中；和使所述寡聚胶原蛋白溶液聚合以形成胶原蛋白
‑
原纤维基质；其中所述寡聚胶原蛋白溶液包含冻干的I型寡聚胶原蛋白和0.01 N盐酸；其中所述寡聚胶原蛋白溶液的浓度基于所述冻干的I型寡聚胶原蛋白的干重为约8 mg/mL；和其中所述寡聚胶原蛋白溶液与所述缓冲溶液的比率为约9:1。33.权利要求32的方法，其中所述寡聚胶原蛋白溶液已经使用超速离心进行澄清，通过无菌膜滤器进行过滤，用紫外辐射进行给予。34.权利要求32的方法，其中所述组织空隙或缺损包含伤口。35.权利要求32的方法，其中所述组织空隙或缺损包含手术伤口。36.权利要求32的方法，其中所述组织空隙或缺损由肿瘤移除引起。37.权利要求32的方法，其中所述组织空隙或缺损由乳房肿瘤移除引起。38.权利要求32的方法，其中所述自组装生物聚合物包含组织填充物。
39.权利要求32的方法，其中所述组织空隙或缺损的填充并不导致缺损收缩或瘢痕组织形成。40.权利要求32的方法，其中所述组织空隙或缺损的填充并不导致炎症介质、炎症反应或异物反应。41.权利要求32的方法，其中所述组织空隙或缺损的填充导致与天然组织基本上相同的压缩模量或压缩模量范围。42.权利要求32
‑
的方法，其中所述组织空隙或缺损的填充导致生成具有脂肪组织、乳腺组织或其组合的乳房组织。43.条款32的方法，其中对所述组织空隙或缺损填充的组织植入反应不受放疗的负面影响，使得没有观察到脂质囊肿、微钙化、局灶性肿块和/或不透明度增加的区域中的一种或多种。44.用于填充伤口的方法，所述方法包括：将包含寡聚胶原蛋白溶液和缓冲溶液的混合物引入到所述伤口中；和使所述寡聚胶原蛋白溶液聚合以形成胶原蛋白
‑
原纤维基质；其中所述寡聚胶原蛋白溶液包含冻干的寡聚胶原蛋白和酸。45.权利要求44的方法，其中所述冻干型寡聚胶原蛋白包含冻干的I型寡聚胶原蛋白。46.权利要求44的方法，其中所述伤口包含手术伤口。47.权利要求46的方法，其中所述手术伤口由肿瘤移除引起。48.权利要求46的方法，其中所述手术伤口由乳房肿瘤移除引起。49.权利要求44的方法，其中所述寡聚胶原蛋白溶液包含组织填充物。50.权利要求44的方法，其中所述伤口的填充并不导致缺损收缩和瘢痕组织形成。51.权利要求44的方法，其中所述伤口的填充并不导致炎症介质、炎症反应或异物反应。52.权利要求44的方法，其中所述伤口的填充导致与天然组织基本上相同的压缩模量或压缩模量范围。53.权利要求44的方法，其中所述伤口的填充导致生成具有脂肪组织、乳腺组织或其组合的乳房组织。54.权利要求44的方法，其中对所述伤口填充的组织植入反应不受放疗的负面影响，使得没有观察到脂质囊肿、微钙化、局灶性肿块和/或不透明度增加的区域中的一种或多种。55.用于恢复和再生患者组织空隙或缺损中的骨骼肌组织的方法，所述方法包括：将自组装生物聚合物引入到所述组织空隙或缺损中；和使所述自组装生物聚合物聚合以形成保形基质。56.权利要求55的方法，其中所述组织空隙或缺损包含伤口。57.权利要求55的方法，其中所述组织空隙或缺损包含手术伤口。58.权利要求55的方法，其中所述组织空隙或缺损由肿瘤移除引起。59.权利要求55的方法，其中所述组织空隙或缺损中骨骼肌组织的恢复和再生并不导致缺损收缩或瘢痕组织形成。60.权利要求55的方法，其中所述组织空隙或缺损中骨骼肌组织的恢复和再生并不导致炎症介质、炎症反应或异物反应。
61.权利要求55的方法，其中所述组织空隙或缺损中骨骼肌组织的恢复和再生导致与天然组织基本上相同的压缩模量或压缩模量范围。62.权利要求55的方法，其中所述组织空隙或缺损中骨骼肌组织的恢复和再生导致骨骼肌与脂肪组织的生成。63.权利要求55的方法，其中对所述骨骼肌组织的恢复和再生的组织植入反应不受放疗的负面影响，使得没有观察到脂质囊肿、微钙化、局灶性肿块和/或不透明度增加的区域中的一种或多种。64.用于恢复和再生组织空隙或缺损中的骨骼肌组织的方法，所述方法包括：将包含寡聚胶原蛋白溶液和缓冲溶液的混合物引入到所述组织空隙或缺损中；和使所述寡聚胶原蛋白溶液聚合以形成胶原蛋白
‑
原纤维基质；其中所述寡聚胶原蛋白溶液包含冻干的I型寡聚胶原蛋白和酸。65.权利要求64的方法，其中所述组织空隙或缺损包含伤口。66.权利要求64的方法，其中所述组织空隙或缺损包含手术伤口。67.权利要求64的方法，其中所述组织空隙或缺损由肿瘤移除引起。68.权利要求64的方法，其中所述组织空隙或缺损中骨骼肌组...

【专利技术属性】
技术研发人员：权利要求书七页说明书四七页附图一七页，
申请(专利权)人：格尼菲斯公司，
类型：发明
国别省市：