使用突变IDH抑制剂的组合疗法制造技术

本发明专利技术涉及使用(a)具有式I的突变体IDH抑制剂和(b)抗代谢剂、低甲基化剂和突变体Flt3(Flt3)抑制剂中的一种或多种的组合疗法，用于治疗癌症。治疗癌症。治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用突变IDH抑制剂的组合疗法
[0001]本专利技术涉及使用突变体异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂和一种或多种抗代谢剂、低甲基化剂和突变体FMS
‑
样酪氨酸激酶3(Flt3)抑制剂的组合疗法，用于治疗癌症。
[0002]IDH1和IDH2是催化异柠檬酸转化为α
‑
酮戊二酸并将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP
+
)还原为NADPH的酶(Megias
‑
Vericat J等人,Blood Lymph.Cancer:Targets and Therapy 2019；9:19
‑
32)。
[0003]IDH1中的新生形(de novo)突变，例如在IDH1氨基酸残基R132处，有助于几种类型的癌症中的肿瘤发生，包括实体瘤癌症和血液学恶性肿瘤(Badur MG等人,Cell Reports 2018；25:1680)。IDH1突变可以产生高水平的2
‑
羟基戊二酸(2
‑
HG)，其抑制细胞分化，并且突变体IDH1的抑制剂可以降低2
‑
HG水平，这促进细胞分化(Molenaar RJ等人,Oncogene 2018；37:1949
‑
1960)。突变也发生在IDH2中，例如在氨基酸残基R172、R140和R172处(Yang H等人Clin.Cancer.Res.2012；18:5562
‑
5571；Mondesir J等人,J.Blood Med.2016；7:171
‑
180)。
[0004]例如，急性髓性白血病(AML)的特征在于各种各样的突变基因和包含随时间并且在疗法的选择压力下动态地进化的白血病前期和白血病克隆的多克隆基因组结构(Bloomfield CD等人,Blood Revs.2018；32:416
‑
425)。
[0005]使用阿糖胞苷和蒽环类抗生素(“7+3”)的诱导化疗已经成为患有新诊断的AML的受试者的标准护理超过四十年。
[0006]近年来，美国食品和药物管理局批准了五种另外的药物用于治疗AML：米哚妥林、依那替尼(enasidenib)、CPX
‑
351、吉姆单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)(Bloomfield CD等人,Blood Revs.2018；32:416
‑
425)和艾伏尼布(ivosidenib)(Megias
‑
Vericat J等人,Blood Lymph.Cancer:Targets and Therapy2019；9:19
‑
32)。
[0007]可以预期约60％
‑
70％的患有AML的成人在适当的诱导疗法后达到完全缓解(CR)状态，并且可以预期超过25％的患有AML的成人(约45％的达到CR的那些)可以存活3年或更长时间，并且可以治愈。
[0008]然而，在7
‑
14％的AML受试者中观察到IDHL抗性突变，并且相关的高2
‑
HG水平可以产生表观遗传超甲基化表型和分化阻断，导致白血病发生(Megias
‑
Vericat J等人,Blood Lymph.Cancer:Targets and Therapy 2019；9:19
‑
3)。此外，在大约三分之一的AML受试者中观察到Flt3激酶中的突变(Lee HJ等人,Oncotarget 2018；9:924
‑
936)。
[0009]因此，仍然需要替代的突变IDH相关癌症疗法。
[0010]某些突变体IDH1和IDH2抑制剂公开在WO 2018/111707 Al中，包括本文定义为“化合物A”的化合物，其为突变体IDH1的共价抑制剂，其修饰变构结合袋中的单一半胱氨酸(Cys269)，快速使酶失活，并且选择性地抑制2
‑
HG产生，而不影响(α
‑
KG)水平(WO 2018/111707 A1)。
[0011]本专利技术提供一种治疗癌症的方法，其包括向具有IDH突变的人类癌症受试者施用治疗有效量的(a)式I的第一化合物：
[0012][0013]其中：
[0014]R1为
‑
CH2CH(CH3)2、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2OCH3或
–
CH2‑
环丙基；
[0015]R2为
‑
CH3或
‑
CH2CH3；且
[0016]X为N或CH；
[0017]或其药学上可接受的盐；以及
[0018](b)一种或多种第二化合物，为抗代谢剂或其药学上可接受的盐；低甲基化剂(hypomethylating agent)或其药学上可接受的盐；和突变体Flt3抑制剂或其药学上可接受的盐。
[0019]在一个实施方案中，IDH突变为IDH1突变或IDH2突变。在另一个实施方案中，IDH突变为IDH1突变。在另一个实施方案中，IDH1突变为IDH1 R132突变。在另一个实施方案中，IDH1突变为R132H。在另一个实施方案中，IDH1突变为R132C、R132G、R132L或R132S。在另一个实施方案中，IDH1 R132突变为R132H。在另一个实施方案中，IDH1突变为R132C。在另一个实施方案中，IDH1突变为R132G。在另一个实施方案中，IDH1突变为R132L。在另一个实施方案中，IDH1突变为R132S。
[0020]在另一个实施方案中，IDH突变为IDH2突变。在另一个实施方案中，IDH2突变为IDH2 R140突变或IDH2 R172突变。在另一个实施方案中，IDH2突变为R140突变。在另一个实施方案中，R140突变为R140Q、R140L或R140W。在另一个实施方案中，IDH2突变为R172突变。在另一个实施方案中，R172突变为R172K、R172M、R172G、R172S或R172W。
[0021]在本专利技术方法的一个实施方案中，在式I的第一化合物或其药学上可接受的盐中，X为N。在另一个实施方案中，在第一化合物或其药学上可接受的盐中，X为N，R1为
–
CH2‑
环丙基，且R2为
‑
CH2CH。在另一个实施方案中，在第一化合物中，X为N，R1为
–
CH2‑
环丙基，且R2为
‑
CH2CH3。
[0022]在另一个实施方案中，第一化合物为：
[0023]7‑
[[(1S)
‑1‑
[4
‑
[(1R)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(4
‑
丙
‑2‑
烯酰基哌嗪
‑1‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗癌症的方法，包括向具有IDH突变的人类癌症受试者施用治疗有效量的：(a)下式的第一化合物：其中：R1为
‑
CH2CH(CH3)2、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2OCH3或
–
CH2‑
环丙基；R2为
‑
CH3或
‑
CH2CH3；且X为N或CH，或其药学上可接受的盐；和(b)一种或多种第二化合物，其为抗代谢剂或其药学上可接受的盐；低甲基化剂或其药学上可接受的盐；或突变体Flt3抑制剂或其药学上可接受的盐。2.权利要求1的方法，其中IDH突变为IDH1突变。3.权利要求2的方法，其中IDH1突变为IDH1 R132突变。4.权利要求1的方法，其中IDH突变为IDH2突变。5.权利要求4的方法，其中IDH2突变为IDH2 R140或IDH2 R172突变。6.权利要求1的方法，其中在第一化合物或其药学上可接受的盐中，X为N。7.权利要求1的方法，其中X为N,R1为
–
CH2‑
环丙基，且R2为
‑
CH2CH3，或其药学上可接受的盐。8.权利要求1的方法，其中第一化合物为：7
‑
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‑1‑
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‑
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‑
丙
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烯酰基哌嗪
‑1‑
基)乙基]苯基]乙基]氨基]
‑1‑
乙基
‑
4H
‑
嘧啶并[4,5
‑
d][1,3]噁嗪
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酮；7
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‑
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‑
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‑2‑
酮；或其药学上可接受的盐。9.权利要求1的方法，其中第一化合物具有下式：或其药学上可接受的盐。10.权利要求9的方法，其中第一化合物是
11.权利要求1的方法，其中所述癌症为实体瘤癌症。12.权利要求11的方法，其中所述实体瘤癌症为胆管癌、头颈癌、软骨肉瘤、肝细胞癌、黑素瘤、胰腺癌、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、膀胱癌、结肠直肠癌、肺癌或鼻腔鼻窦未分化癌。13.权利要求12的方法，其中所述实体瘤癌症为胆管癌。14.权利要求1的方法，其中所述癌症为血液学恶性肿瘤。15.权利要求14的方法，其中所述血液学恶性肿瘤为急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征骨髓增生性肿瘤、血管免疫母细胞性T
‑
细胞淋巴瘤、T
‑
细胞型急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化或慢性髓性白血病。16.权利要求15的方法，其中所述血液学恶性肿瘤是急性髓性白血病。17.权利要求1的方法，其中所述第二化合物为抗代谢剂或其药学上可接受的盐。18.权利要求17的方法，其中所述抗代谢药剂为阿糖胞苷或其药学上可接受的盐。19.权利要求1的方法，其中第一化合物为：所述癌症为急性髓性白血病，并且所述第二化合物活性剂为阿糖胞苷。20.权利要求1的方法，其中所述第二化合物为低甲基化剂或其药学上可接受的盐。21.权利要求20的方法，还包括向所述人癌症受试者施用治疗有效量的Bcl
‑
2抑制剂或其药学上可接受的盐。22.权利要求20的方法，其中所述低甲基化剂为阿扎胞苷或其药学上可接受的盐。23.权利要求22的方法，还包括向所述人类癌症受试者施用治疗有效量的维奈托克或其药学上可接受的盐。24.权利要求1的方法，其中第一化合物为：
所述癌症为急性髓性白血病，并且所述第二化合物为阿扎胞苷。25.权利要求24的方法，还包括向人类癌症受试者施用治疗有效量的维奈托克。26.权利要求24的方法，其中所述突变体Flt3抑制剂为米哚妥林或其药学上可接受的盐。27.权利要求1的方法，其中第一化合物为：所述癌症为急性髓性白血病，并且所述突变体Flt3抑制剂为米哚妥林。28.下式的...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：