用于治疗IDH1抑制剂抗性受试者的方法技术

本发明专利技术涉及用式I的突变体异柠檬酸脱氢酶1抑制剂治疗人类癌症受试者。1抑制剂治疗人类癌症受试者。1抑制剂治疗人类癌症受试者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】的化合物，其为突变体IDH1的共价抑制剂，其修饰变构结合袋中的单一半胱氨酸(Cys269)，快速使酶失活，并且选择性地抑制2
‑
HG产生，而不影响(α
‑
KG)水平(WO 2018/111707 A1)。
[0011]本专利技术提供了一种用于治疗癌症的方法，包括向具有IDH1 R132突变和一个或多个继发性IDH1突变的人类癌症受试者施用治疗有效量的式I的化合物：
[0012][0013]其中：
[0014]R1为
‑
CH2CH(CH3)2、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2OCH3或
–
CH2‑
环丙基；
[0015]R2为
‑
CH3或
‑
CH2CH3；且
[0016]X为N或CH；
[0017]或其药学上可接受的盐。
[0018]在本专利技术方法的一个实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐中，X为N。在另一个实施方案中，X为N，R1为
–
CH2‑
环丙基且R2为
‑
CH2CH3，或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，X为N，R1为
–
CH2‑
环丙基，且R2为
‑
CH2CH3。
[0019]在另一个实施方案中，式I的化合物为：
[0020]7‑
[[(1S)
‑1‑
[4
‑
[(1R)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(4
‑
丙
‑2‑
烯酰基哌嗪
‑1‑
基)乙基]苯基]乙基]氨基]‑1‑
乙基
‑
4H
‑
嘧啶并[4,5
‑
d][1,3]噁嗪
‑2‑
酮；
[0021]7‑
[[(1S)
‑1‑
[4
‑
[(1S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(4
‑
丙
‑2‑
烯酰基哌嗪
‑1‑
基)乙基]苯基]乙基]氨基]‑1‑
乙基
‑
4H
‑
嘧啶并[4,5
‑
d][1,3]噁嗪
‑2‑
酮；或
[0022]1‑
乙基
‑7‑
[[(1S)
‑1‑
[4
‑
[1
‑
(4
‑
丙
‑2‑
烯酰基哌嗪
‑1‑
基)丙基]苯基]乙基]氨基]‑
4H
‑
嘧啶并[4,5
‑
d][1,3]噁嗪
‑2‑
酮；
[0023]或其药学上可接受的盐。
[0024]在另一个实施方案中，式I的化合物为7
‑
[[(1S)
‑1‑
[4
‑
[(1S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(4
‑
丙
‑2‑
烯酰基哌嗪
‑1‑
基)乙基]苯基]乙基]氨基]‑1‑
乙基
‑
4H
‑
嘧啶并[4,5
‑
d][1,3]噁嗪
‑2‑
酮.
[0025]在另一个实施方案中，式I的化合物为：
[0026][0027](本文称作“化合物A”)或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，该化合物为化合物A。
[0028]在本专利技术方法的一个实施方案中，R132突变为R132H。在另一个实施方案中，IDH1突变为R132C。在另一个实施方案中，IDH1突变为R132G。在另一个实施方案中，IDH1突变为R132L。在另一个实施方案中，IDH1突变为R132S。
[0029]在本专利技术方法的一个实施方案中，一个或多个继发性IDHL突变为R119P、G131A、
D279N、S280F、G289D或H315D中的一个或多个。在另一个实施方案中，所述继发性IDH1突变为R119P、G131A、D279N、S280F、G289D或H315D中的两种或多种。
[0030]在另一个实施方案中，受试者被鉴定为具有R132 IDH1突变。在另一个实施方案中，受试者被鉴定为在组织中具有R132 IDH1突变。
[0031]在另一个实施方案中，受试者被鉴定为具有一个或多个继发性IDH1突变。
[0032]在另一个实施方案中，癌症为血液学恶性肿瘤，并且受试者被鉴定为在血液、骨髓、淋巴结或淋巴液中具有R132 IDH1突变。在另一个实施方案中，受试者被鉴定为在血细胞、骨髓细胞、或血细胞、或淋巴结细胞、或淋巴液细胞中具有R132 IDH1突变。在另一个实施方案中，受试者被鉴定为具有一个或多个继发性IDH1突变。
[0033]在另一个实施方案中，所述癌症为实体瘤癌症，并且受试者被鉴定为在实体瘤组织中具有R132 IDH1突变。在另一个实施方案中，实体瘤组织为胆管癌(cholangiocarcinoma)组织。在另一个实施方案中，受试者被鉴定为在实体瘤组织细胞中具有R132 IDH1突变。在另一个实施方案中，受试者被鉴定为具有一个或多个继发性IDH1突变。
[0034]在本专利技术方法的一个实施方案中，所述癌症为实体瘤。在另一个实施方案中，所述实体瘤为胆管癌、头颈癌、软骨肉瘤、肝细胞癌、黑素瘤、胰腺癌、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、膀胱癌、结肠直肠癌、肺癌或鼻腔鼻窦未分化癌(sinonasal undifferentiated carcinoma)。在另一个实施方案中，肺癌为非小细胞肺癌。在另一个实施方案中，实体瘤为胆管癌。
[0035]在另一个实施方案中，所述癌症为血液学恶性肿瘤。
[0036]在另一个实施方案中，所述血液学恶性肿瘤为急性髓性白血病(acute myeloid leukemia)、骨髓增生异常综合征骨髓增生性肿瘤、血管免疫母细胞性T
‑
细胞淋巴瘤、T
‑
细胞型急性淋巴细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia)、原发性骨髓纤维化或慢性髓性白血病(chronic myelogenous leukemia)。在另一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为急性髓性白血病。
[0037]在另一个实施方案中，所述受试者已经用除式I化合物之外的突变体IDH1抑制剂治疗。在另一个实施方案中，所述除式I化合物之外的突变体IDH1抑制剂为沃拉西德尼(vorasidenib)、BAY
‑
1436032、AGI
‑
5198、IDH 30本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗癌症的方法，包括向具有IDH1 R132突变和一个或多个继发性IDH1突变的人类癌症受试者施用治疗有效量的下式的化合物：其中：R1为
‑
CH2CH(CH3)2、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2OCH3或
–
CH2‑
环丙基；R2为
‑
CH3或
‑
CH2CH3；且X为N或CH，或其药学上可接受的盐。2.权利要求1的方法，其中X为N，或其药学上可接受的盐。3.权利要求1的方法，其中X为N，R1为
–
CH2‑
环丙基，且R2为
‑
CH2CH3，或其药学上可接受的盐.4.权利要求1的方法，其中所述化合物为：7
‑
[[(1S)
‑1‑
[4
‑
[(1R)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(4
‑
丙
‑2‑
烯酰基哌嗪
‑1‑
基)乙基]苯基]乙基]氨基]
‑1‑
乙基
‑
4H
‑
嘧啶并[4,5
‑
d][1,3]噁嗪
‑2‑
酮；7
‑
[[(1S)
‑1‑
[4
‑
[(1S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(4
‑
丙
‑2‑
烯酰基哌嗪
‑1‑
基)乙基]苯基]乙基]氨基]
‑1‑
乙基
‑
4H
‑
嘧啶并[4,5
‑
d][1,3]噁嗪
‑2‑
酮；或1
‑
乙基
‑7‑
[[(1S)
‑1‑
[4
‑
[1
‑
(4
‑
丙
‑2‑
烯酰基哌嗪
‑1‑
基)丙基]苯基]乙基]氨基]
‑
4H
‑
嘧啶并[4,5
‑
d][1,3]噁嗪
‑2‑
酮；或其药学上可接受的盐。5.权利要求1的方法，其中所述化合物为：或其药学上可接受的盐。6.权利要求5的方法，其中所述化合物为：7.权利要求1的方法，其中所述癌症为实体瘤癌症。8.权利要求7的方法，其中所述实体瘤癌症为胆管癌、头颈癌、软骨肉瘤、肝细胞癌、黑
素瘤、胰腺癌、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、膀胱癌、结肠直肠癌、肺癌或鼻腔鼻窦未分化癌。9.权利要求8的方法，其中所述实体瘤癌症为胆管癌。10.权利要求1的方法，其中所述癌症为血液学恶性肿瘤。11.权利要求10的方法，其中所述血液学恶性肿瘤为急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征骨髓增生性肿瘤、血管免疫母细胞性T
‑
细胞淋巴瘤、T
‑
细胞型急性淋巴细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化或慢性髓性白血病。12.权利要求11的方法，其中所述血液学恶性肿瘤为急性髓性白血病。13.权利要求1的方法，其中所述化合物为：并且所述癌症为急性髓性白血病。14.权利要求1的方法，其中所述一个或多个继发性IDH1突变是R119P、G131A、D279N、S280F、G289D或H315D中的一个或多个。15.权利要求13的方法，其中所述一个或多个继发性IDHL突变是R119P、G131A、D279N、S280F、G289D或H315D中的一个或多个。16.权利要求1的方法，其中所述人类受试者已经用除下式化合物之外的IDH1抑制剂治疗：其中：R1为
‑
CH2CH(CH3)2、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2OCH3或
–
CH2‑
环丙基；R2为
‑
CH3或
‑
CH2CH3；且X为N或CH，或其药学上可接受的盐。17.权利要求16的方法，其中所述人类受试者已经用艾伏尼布治疗。18.下式的化合物：其中：
R1为
‑
CH2CH(CH3)2、

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：