肝素功能化水凝胶及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了肝素功能化水凝胶及其制备方法与应用。本发明专利技术方法首先是在小分子有机物通过聚合反应合成大分子有机物的过程中加入肝素，或将大分子有机物直接与肝素混合，制得肝素基复合物；然后取水溶性乙烯基单体加入到所得肝素基复合物中，然后依次加入：引发剂、交联剂、引发助剂混合，搅拌反应，即得到所述的肝素功能化水凝胶。本方法适合大规模制备肝素基水凝胶。本发明专利技术制备的肝素功能化代表性水凝胶与直接混合的肝素基水凝胶相比较，具有更佳的血液相容性、抗凝性和高效的抑菌能力，可作为一种通用方法开发新型生物材料应用于导管和心血管设备或深度烧伤伤口的敷料，可在无需外加生长因子的条件下，加速皮肤伤口愈合。加速皮肤伤口愈合。加速皮肤伤口愈合。

【技术实现步骤摘要】
肝素功能化水凝胶及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于生物高分子材料
，特别涉及肝素功能化水凝胶及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]作为临床应用非常广泛和非常有效的抗凝血、抗血栓药物，肝素类药物在国际医药市场上占据着重要地位。血栓和感染是导致血液接触装置(包括植入装置)(例如:支架，动静脉移植物等)和留置医疗器械治疗失败的主要原因。抗凝血临床使用药物(如肝素)和抗生素常被用来减少血栓形成和感染。应用肝素治疗烧伤，可以有效缓解患者疼痛，并实现抗凝效果，同时一定程度抑制炎症反应，且能促进血管的再生，由此可以恢复局部血供，进而影响胶原的合成与降解。经过肝素参与的烧伤治疗，创面愈合后相对于未用肝素的案例而言，皮肤更加光滑，瘢痕及瘢痕挛缩症状都会减轻。然而，患者在注射肝素药物之后血液中的血小板含量会大大减少，由此导致出现严重的不良反应，包括自发性出血症状的发生，比如流血不止、粘膜出血以及关节腔积血等。在血小板非常低的情况下，甚至很容易发生动脉血栓或者脑血栓，给生命安全带来极大的危险。肝素功能化水凝胶可以有效负载肝素，解决肝素快速释放带来的负面效应以及肝素的失活问题。
[0003]肝素基水凝胶可以通过多种方法制备，比如通过化学共价键、物理偶联以及化学和物理相互作用的结合来构建肝素基水凝胶的交联网络。共价键合是构建肝素基水凝胶最常用的策略，包括含乙烯基组分的自由基聚合、酰胺键形成反应、迈克尔型加成反应、点击化学、二乙烯基砜交联、贻贝涂层等，可以制备稳定均匀的肝素基水凝胶。然而，需要严格反应条件的化学方法容易使肝素分子的自然构象在一定程度上受到影响，导致其生物活性丧失。相比之下，通过主客体相互作用、静电作用、氢键作用、疏水作用等形成物理作用水凝胶相对容易，而肝素类物理水凝胶在生理环境中具有内在的不稳定性。
[0004]在各种制备方法中，自由基聚合是适合大规模制备肝素基水凝胶的方法之一，但是直接把具有生物活性的肝素混入乙烯基单体制备肝素功能化水凝胶容易使肝素失活。

技术实现思路

[0005]针对现有技术中存在的缺点与不足，本专利技术的首要目的在于提供一种肝素功能化水凝胶的制备方法。这是一种简单可行并且适合大规模生产的肝素功能化水凝胶的方法，适用于所有水溶性乙烯基单体的自由基交联聚合体系。
[0006]本专利技术的另一目的在于提供通过上述制备方法制备得到的肝素功能化水凝胶。本专利技术肝素功能化水凝胶与直接混合的肝素基水凝胶相比较，具有更佳的血液相容性、抗凝性、细胞亲和力和高效的抑菌能力；同时与血管内皮生长因子混合后有促血管化效果。
[0007]本专利技术的再一目的在于提供上述肝素功能化水凝胶在生物医学领域中的应用。本专利技术肝素功能化水凝胶可作为开发导管和心血管设备或深度烧伤伤口的敷料的有效选择，可在无需外加生长因子的条件下，加速伤口愈合。
[0008]本专利技术的目的通过下述技术方案实现：
[0009]一种肝素功能化水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
[0010]S1、在小分子有机物通过聚合反应合成大分子有机物的过程中加入肝素，或将大分子有机物直接与肝素混合，制得肝素基复合物；
[0011]S2、取水溶性乙烯基单体加入到步骤S1所得肝素基复合物中，然后依次加入：引发剂、交联剂、引发助剂混合，搅拌反应，即得到所述的肝素功能化水凝胶。
[0012]作为一种优选实施方式，步骤S1中所述的大分子有机物为聚多巴胺(PDA)。
[0013]进一步的，步骤S1的操作为：在氧气气氛下，将多巴胺(DA)溶解于肝素溶液中，调节溶液pH至10～12进行聚合反应，得到肝素基复合物。
[0014]进一步的，所述的肝素溶液按肝素与水的配比为0.05g～0.2g：10mL配制，更优选为0.078g～0.13g：10mL，所述的多巴胺和肝素的质量比为1:5～20，更优选为1:13。
[0015]进一步的，所述的聚合反应的时间为10～20分钟。
[0016]进一步的，调节溶液pH所用的试剂是浓度为1mol/L的NaOH溶液。
[0017]作为一种优选实施方式，步骤S1中所述的大分子有机物为蛋白质，尤其是牛血清蛋白(BSA)。
[0018]进一步的，步骤S1的操作为：将蛋白质溶液与肝素溶液混合，搅拌，得到肝素基复合物。
[0019]进一步的，所述的蛋白质溶液的浓度为(1.5～2.5)
×
10
‑4g/mL，更优选为2.0
×
10
‑4g/mL，所述的肝素溶液的浓度为(0.5～1.5)
×
10
‑4g/mL，更优选为1.0
×
10
‑4g/mL，所述的蛋白质溶液和肝素溶液的配比为体积比1～2:1～2，更优选为1:1。
[0020]进一步的，所述的搅拌的时间为5～15分钟。
[0021]作为一种优选实施方式，步骤S1所述的肝素包括肝素和其药学上可用的盐，尤其是肝素钠。
[0022]作为一种优选实施方式，步骤S2中所述的水溶性乙烯基单体为丙烯酰胺(AM)。
[0023]进一步的，所述的水溶性乙烯基单体与肝素基复合物的配比为2～3mg：10mL，优选为2.5mg：10mL。
[0024]作为一种优选实施方式，步骤S2中所述的引发剂为过硫酸铵(APS)、过硫酸钾、过硫酸钠中的至少一种；所述的交联剂为N,N
‑
亚甲基双丙烯酰胺(MBA)、聚乙二醇双丙烯酸酯、过氧化二异丙苯(DCP)中的至少一种；所述的引发助剂为四甲基乙二胺。
[0025]进一步的，所述的水溶性乙烯基单体、引发剂、交联剂、引发助剂的配比为2.5g：30～50mg：20～30mg：10～20μL；尤其是2.5g：40mg：25mg：15μL。
[0026]作为一种优选实施方式，步骤S2中所述的搅拌反应时间为5
‑
10分钟。
[0027]作为一种优选实施方式，加入引发剂、交联剂、引发助剂反应后可将水凝胶采用注射器注射到模具中，成胶以后即可使用。
[0028]一种肝素功能化水凝胶，通过上述制备方法制备得到。
[0029]上述肝素功能化水凝胶在制备生物医用材料中的应用。
[0030]所述的生物医用材料优选指介入材料(导管和心血管设备)或伤口敷料。
[0031]所述的肝素功能化水凝胶材料可加速皮肤伤口愈合。
[0032]所述的生物医用材料还可以进一步负载生长因子，比如VEGF。
[0033]本专利技术相对于现有技术具有如下的优点及效果：
[0034]1、本专利技术的肝素功能化水凝胶的制备采用自由基聚合反应，适用于所有乙烯基单体的自由基聚合，适合大规模制备肝素基水凝胶，且不需要对肝素进行化学功能化，比如甲基丙烯酰胺或丙烯酸甲酯功能化，可较好地保留肝素的生物活性。
[0035]2、本专利技术的肝素功能化水凝胶的制备过程中，肝素首先和大分子有机物形成大分子有机物
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种肝素功能化水凝胶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：S1、在小分子有机物通过聚合反应合成大分子有机物的过程中加入肝素，或将大分子有机物直接与肝素混合，制得肝素基复合物；S2、取水溶性乙烯基单体加入到步骤S1所得肝素基复合物中，然后依次加入：引发剂、交联剂、引发助剂混合，搅拌反应，即得到所述的肝素功能化水凝胶。2.根据权利要求1所述的肝素功能化水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述的大分子有机物为聚多巴胺，步骤S1的操作为：在氧气气氛下，将多巴胺溶解于肝素溶液中，调节溶液pH至10～12进行聚合反应，得到肝素基复合物。3.根据权利要求2所述的肝素功能化水凝胶的制备方法，其特征在于：所述的肝素溶液按肝素与水的配比为0.05g～0.2g：10mL配制，所述的多巴胺和肝素的质量比为1:10～20；所述的聚合反应的时间为10～20分钟。4.根据权利要求1所述的肝素功能化水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述的大分子有机物为蛋白质，步骤S1的操作为：将蛋白质溶液与肝素溶液混合，搅拌，得到肝素基复合物。5.根据权利要求4所述的肝素功能化水凝胶的制备方法，其特征在于：所述的蛋白质为血清蛋白；所述的蛋白质溶液的浓度为1.5～2.5
×
10
‑4g/mL，...

【专利技术属性】
技术研发人员：章虹，张文柠，黄月，李洁，敖宁建，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：