FAP-α特异性肿瘤诊断显像剂制造技术

本发明专利技术涉及一种FAP

【技术实现步骤摘要】
FAP
‑
α
特异性肿瘤诊断显像剂


[0001]本专利技术涉及一种诊断制剂，特别地涉及一种FAP
‑
α特异性肿瘤诊断显像剂及其在个体中诊断以成纤维细胞激活蛋白α(FAP
‑
α)过度表达为特征的疾病中的用途。

技术介绍

[0002]肿瘤是世界第二大疾病死亡原因。进行肿瘤的早诊断、早治疗和个体化综合治疗是降低肿瘤死亡率的有效措施。随着对肿瘤形成机制的不断探索，发现肿瘤微环境中的主要基质细胞之一肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)(在某些肿瘤间质组织的比例高达90％以上)几乎参与了肿瘤发生的所有阶段，与肿瘤的生长、迁移和进展密切相关，目前成为肿瘤诊断与治疗的研究热点。
[0003]CAFs的一个显著特征是成纤维细胞激活蛋白α(FAP
‑
α)的表达。FAP
‑
α是CAFs的一种关键蛋白，是一种属于二肽基肽酶4(DPP4)家族的II型膜结合糖蛋白，分子量为97kDa。FAP
‑
α同时具有二肽基肽酶和肽链内切酶活性。肽链内切酶活性使得FAP
‑
α与DPP4家族的其它成员区别开来。FAP
‑
α选择性地表达于90％以上的上皮恶性肿瘤的基质成纤维细胞表面，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤等。正常组织的成纤维细胞不表达或低水平表达FAP
‑
α，只是在愈合伤口的组织中会短暂出现FAP
‑
α或在胚胎发育过程中会短暂表达FAP
‑
α，使得FAP
‑
α成为研究肿瘤基质细胞生物学和肿瘤诊断与治疗的有吸引力的靶标。
[0004]近年来，靶向FAP
‑
α的显像剂在肿瘤诊断中的研究进展迅速。Uwe Haberkorn等在已有FAP
‑
α小分子抑制剂的基础上，开发了一系列用于PET、MRI、SPECT显像的显像剂和放射靶向治疗剂。WO2019154886A1公开了显像剂配体化合物FAPI
‑
02、FAPI
‑
04、FAPI
‑
19、FAPI
‑
34、FAPI
‑
42、FAPI
‑
46等，同时还公开了由上述配体化合物与放射性核素形成的用于显像的配位化合物，包括用于PET显像的
68
Ga
‑
FAPI
‑
02、
68
Ga
‑
FAPI
‑
04、
68
Ga
‑
FAPI
‑
46、Al
18
F
‑
FAPI
‑
42等配位化合物，和用于SPECT显像的
99m
Tc
‑
FAPI
‑
34、
203
Pb
‑
FAPI
‑
32等配位化合物。贾兵等在CN111991570A中公开了一种放射性核素
99m
Tc标记的配位化合物
99m
Tc
‑
HFAPi和
99m
Tc
‑
HpFAPi。通过对配位化合物中的螯合剂以及连接子的结构修饰，
99m
Tc
‑
HFAPi和
99m
Tc
‑
HpFAPi相较于现有技术中效果最佳的
99m
Tc
‑
FAPI
‑
34显示出了更为优异的体内生物分布，更高的肿瘤摄取和肿瘤/脏器摄取比率以及肿瘤成像能力。陈皓鋆等在CN113880811A中公开了一种基于FAPI
‑
46二聚体的
68
Ga标记的肿瘤诊断PET显像剂，其相较于已知的基于FAPI单体形式的
68
Ga
‑
FAPI
‑
46显示出更优的肿瘤摄取和滞留，但该
68
Ga标记的肿瘤诊断PET显像剂以赖氨酸作为连接骨架，分子结构不对称，合成路线冗长。
[0005]尽管随着人们对于靶向FAP
‑
α的显像剂的研究的不断深入，该类型显像剂在体内生物分布、肿瘤摄取、成像效果等方面得到了一些改善，但是仍然不能满足实际临床需要。目前临床上对于同时满足体内生物分布更好、肿瘤摄取比例更高、成像能力更强等要求的显像剂仍然存在着巨大而迫切的需求，也有必要简化该类型显像剂的合成路线以提高生产效率，降低生产成本。

技术实现思路

[0006]为了解决上述问题，本专利技术提供了具有式(I)所示结构的化合物，
[0007][0008]或其药学上可接受的盐、立体异构体；
[0009]其中，R1、R1’
、R2、R2’
、R3、R3’
、R4各自独立地选自H、OH、NH2、NHC1‑6烷基、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷氧基；
[0010]R4’
选自H、C2‑6炔基、CN、
‑
B(OH)2、硝基、羧基、
‑
CHO、
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C＝C
‑
C(O)
‑
C6‑
10
芳基、
‑
SO3H、
‑
SO2NH2、
‑
PO3H2、四唑基；
[0011]R5、R5’
各自独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷氧基；
[0012]R6、R7各自独立地选自H、OH、NH2、NHC1‑6烷基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷氧基；
[0013]A选自任选取代的苯基、5元或6元杂芳基，所述苯基、5元或6元杂芳基任选地被OH、氧代、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷氧基取代；
[0014]L1为官能化连接子
‑
X1‑
CO
‑
C1‑6亚烷基(
‑
X2‑
C1‑6亚烷基)
m
‑
；
[0015]L2为官能化连接子
‑
CO
‑
C1‑6亚烷基
‑
(X3‑
C1‑6亚烷基
‑
)
n
‑
X4‑
；
[0016]X1、X2、X3、X4各自独立地选自O、S、NH；所述C1‑6亚烷基任选地被卤素本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的配体化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体；其中，R1、R1’
、R2、R2’
、R3、R3’
、R4各自独立地选自H、OH、NH2、NHC1‑6烷基、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷氧基；R4’
选自H、C2‑6炔基、CN、
‑
B(OH)2、硝基、羧基、
‑
CHO、
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C＝C
‑
C(O)
‑
C6‑
10
芳基、
‑
SO3H、
‑
SO2NH2、
‑
PO3H2、四唑基；R5、R5’
各自独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷氧基；R6、R7各自独立地选自H、OH、NH2、NHC1‑6烷基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷氧基；A选自任选取代的苯基、5元或6元杂芳基，所述苯基、5元或6元杂芳基任选地被OH、氧代、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷氧基取代；L1为官能化连接子
‑
X1‑
CO
‑
C1‑6亚烷基(
‑
X2‑
C1‑6亚烷基)
m
‑
；L2为官能化连接子
‑
CO
‑
C1‑6亚烷基
‑
(X3‑
C1‑6亚烷基
‑
)
n
‑
X4‑
；X1、X2、X3、X4各自独立地选自O、S、NH、NCH3；所述C1‑6亚烷基任选地被卤素、OH、NH2、氧代、氰基取代；m、n为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10的整数。2.根据权利要求1所述的配体化合物，其中A选自苯基、2.根据权利要求1所述的配体化合物，其中A选自苯基、2.根据权利要求1所述的配体化合物，其中A选自苯基、上述基团任选地被OH、氧代、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷氧基取代。3.根据权利要求1所述的配体化合物，其中所述双功能螯合剂选自：6
‑
(2
‑
(磺酸基亚苄基)肼基)烟酸(HYNIC)、巯基乙酸二甘氨酸(MAG2)、巯基乙酸三甘氨酸(MAG3)、1，4，7，10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1，4，7，10
‑
四乙酸(DOTA)、1，4，7
‑
三氮杂环壬烷
‑
1，4，7
‑
三乙酸(NOTA)、1，4，8，11
‑
四氮杂环十四烷
‑
1，4，8，11
‑
四乙酸(TETA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、二亚乙基三胺
‑
N，N，N
’
，N
’
，N
”‑
五乙酸(DTPA)、3，6，9，15
‑
四氮杂双环[9.3.1]十五烷
‑
1(15)，11，13
‑
三烯
‑
3，6，9
‑
三乙酸(PCTA)、RESCA、RESCA
‑
TFP、1，4，7
‑
三氮杂环壬烷
‑1‑
戊二酸
‑
4，7
‑
二乙酸(NOTA
‑
GA)、1，4，7，10
‑
四氮杂环十二烷
‑1‑
戊二酸
‑
4，7，10
‑
三乙酸(DOTA
‑
GA)、1，4，8，11
‑
四氮杂双环[6，6，2]十六烷
‑
4，11
‑
二乙酸(CB
‑
TE2A)、1，8
‑
二氨基
‑
3，6，10，13，16，19
‑
六氮杂双环[6，
6，6]二十烷(DiAmSar)、1
‑
(4
‑
异硫氰酸酯苯基)
‑3‑
[6，17
‑
二羟基
‑
7，10，18，21
‑
四氧代
‑
27
‑
(N
‑
乙酰基羟基氨基)
‑
6，11，17，22
‑
四氮杂二十七烷](DFO)。4.根据权利要求3所述的配体化合物，其中所述双功能螯合剂选自：体化合物，其中所述双功能螯合剂选自：5.根据权利要求1所述的配体化合物，其中所述化合物为式(IA)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体；其中，R3、R3’
、A、L1、L2如权利要求1所定义。6.根据权利要求1所述的配体化合物，其中所述化合物为式(IB)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体，
其中，A、L1、L2如权利要求1所定义。7.根据权利要求1所述的配体化合物，其中所述化合物为式(IC)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体；其中，L1、L2如权利要求1所定义。8.根据权利要求7所述的配体化合物，其中所述化合物为式(IC
‑
I)、式(IC
‑
II)、式(IC
‑
III)、或式(IC
‑
IV)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体；
其中，L1、L2如权利要求1所定义。9.根据权利要求1所述的配体化合物，其中所述化合物为式(ID)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体；其中，L1、L2如权利要求1所定义。10.根据权利要求9所述的配体化合物，其中所述化合物为式(ID
‑
I)、式(ID
‑
II)、式(ID
‑
III)、或式(ID
‑
IV)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体；其中，L1、L2如权利要求1所定义。
11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的配体化合物，其中L1为官能化连接子
‑
NHCO
‑
C1‑6亚烷基(
‑
O
‑
C1‑6亚烷基)
m
‑
、
‑
NHCO
‑
C1‑6亚烷基(
‑
NH
‑
C1‑6亚烷基)
m
‑
、
‑
NHCO
‑
C1‑6亚烷基(
‑
NCH3‑
C1‑6亚烷基)
m
‑
、
‑
NCH3‑
CO
‑
C1‑6亚烷基(
‑
O
‑
C1‑6亚烷基)
m
‑
、
‑
NCH3‑
CO
‑
C1‑6亚烷基(
‑
NH
‑
C1‑6亚烷基)
m
‑
、
‑
NCH3‑
CO
‑
C1‑6亚烷基(
‑
NCH3‑
C1‑6亚烷基)
m
‑
、
‑
OCO
‑
C1‑6亚烷基(
‑
O
‑
C1‑6亚烷基)
m
‑
、
‑
OCO
‑
C1‑6亚烷基(
‑
NH
‑
C1‑6亚烷基)
m
‑
、
‑
OCO
‑
C1‑6亚烷基(
‑
NCH3‑
C1‑6亚烷基)
m
‑
，其中所述亚烷基任选地被卤素、OH、NH2、氧代、氰基取代，m为选自1、2、3、4、5、6的整数；优选地，L1为官能化连接子
‑
NHCO
‑
C1‑3亚烷基(
‑
O
‑
C1‑3亚烷基)
m
‑
、
‑
NHCO
‑
C1‑3亚烷基(
‑
NH
‑
C1‑3亚烷基)
m
‑
、
‑
NHCO
‑
C1‑3亚烷基(
‑
NCH3‑
C1‑3亚烷基)
m
‑
、
‑
NCH3‑
CO
‑
C1‑3亚烷基(
‑
O
‑
C1‑3亚烷基)
m
‑
、
‑
NCH3‑
CO
‑
C1‑3亚烷基(
‑
NH
‑
C1‑3亚烷基)
m
‑
、
‑
NCH3‑
CO
‑
C1‑3亚烷基(
‑
NCH3‑
C1‑3亚烷基)
m
‑
、
‑
OCO
‑
C1‑3亚烷基(
‑
O
‑
C1‑3亚烷基)
m
‑
、
‑
OCO
‑
C1‑3亚烷基(
‑
NH
‑
C1‑3亚烷基)
m
‑
、
‑
OCO
‑
C1‑3亚烷基(
‑
NCH3‑
C1‑3亚烷基)
m
‑
，其中所述亚烷基任选地被卤素、OH、NH2、氧代、氰基取代，m为选自1、2、3、4、5、6的整数；更优选地，L1为官能化连接子
‑
NHCO
‑
CH2CH2(
‑
O
‑
CH2CH2)
m
‑
、
‑
NHCO
‑
CH2CH2(
‑
NH
‑
CH2CH2)
m
‑
、
‑
NHCO
‑
CH2CH2(
‑
NCH3‑
CH2CH2)
m
‑
、
‑
NCH3‑
CO
‑
CH2CH2(
‑
O
‑
CH2CH2)
m
‑
、
‑
NCH3‑
CO
‑
CH2CH2(
‑
NH
‑
CH2CH2)
m
‑
、
‑
NCH3‑
CO
‑
CH2CH2(
‑
NCH3‑
CH2CH2)

【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ七四专利代理机构，
申请(专利权)人：北京法伯新天医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：