核受体RXRα配体的应用及抗肿瘤药物制造技术

本发明专利技术涉及一种核受体RXRα配体的应用及抗肿瘤药物，属于生物技术和生物医药领域。其中，1.2

【技术实现步骤摘要】
核受体RXR
α
配体的应用及抗肿瘤药物


[0001]本专利技术属于及生物技术和生物医药领域，尤其涉及一种核受体RXRα配体的应用及抗肿瘤药物。

技术介绍

[0002]肿瘤的发生、发展是正常细胞经历一系列的转化，突破正常的生存和增殖限制，变成肿瘤细胞并从原发位置转移扩散的结果。肿瘤具有细胞基因组不稳定、死亡抵制、细胞增值信号的持续维持、肿瘤抑制基因逃避以及细胞复制化永生赋能等特异性功能。
[0003]polo样激酶1(PLK1)是Polo样激酶家族重要的一员，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其功能和结构高度保守，其参与调节多种细胞内过程，如DNA复制、有丝分裂和应激反应等。可调节中心体成熟、分离和微管附着，从而确保遗传物质的精确复制。
[0004]PLK1在启动有丝分裂期的进入以及整个M期过程中都发挥了重要作用，它与细胞的增殖紧密相关。PLK1在大多数静止的组织细胞中不表达或者表达很低，而在增殖旺盛的细胞和肿瘤组织中高表达，例如卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌、头颈癌和黑色素瘤等多种恶性肿瘤；因此，PLK1被广泛地认为是一种致癌基因，是癌症干预的一个重要靶点。
[0005]有丝分裂相关激酶抑制剂对肿瘤表现出非常优秀的抑制作用，其中，PLK1抑制剂已成为抗肿瘤药物研发的重点方向。目前，市售的PLK1特异性抑制剂有10多种，BI2536、BI6727、GSK461364和NMS
‑
1286937这四种PLK1特异性抑制剂都是ATP竞争性抑制剂，通过与PLK1 ATP竞争性结合，从而抑制PLK1的有丝分裂M期在中心体的募集，导致微管解聚并从着丝粒上分离，从而使细胞有丝分裂发生停滞，诱导细胞凋亡。但是，由于上述抑制剂对于有丝分裂调控的特异性较差既能影响肿瘤细胞也能影响体内正常细胞M期的PLK1向中心体募集，因此存在着严重的毒副作用，限制了其在实际临床上的应用。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种能够显著诱导移植瘤裸鼠肿瘤组织发生G2/M周期阻滞从而引起凋亡、显著抑制移植瘤生长，同时对于正常脏器组织无明显毒性作用的抗肿瘤化合物，提供了一种核受体RXRα配体的应用及抗肿瘤药物。
[0007]第一方面，本专利技术提供了一种2
‑
羟基
‑4‑
甲氧基二苯甲酮或其溶剂化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物上的应用，采用以下技术方案：
[0008]2‑
羟基
‑4‑
甲氧基二苯甲酮或其溶剂化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物上的应用，所述2
‑
羟基
‑4‑
甲氧基二苯甲酮结果如式1所示：
[0009][0010]视黄醇X受体α(RXRα)是一种对维生素A代谢物有特异性反应的新型核受体，其以高丰度的形式表达于肝脏、肾脏、脾脏、胎盘、上皮和其它多种内脏组织中。RXRα作为一种配体激活的转录调节因子，参与机体的新陈代谢、胚胎发育、细胞增殖、分化、凋亡、免疫等多种生理过程的调控，其的表达、定位或功能异常与人类的许多疾病，如代谢综合症、心血管疾病、肿瘤等息息相关。在有丝分裂的M期，RXRα上56位和70位丝氨酸会被CDK1特异性磷酸化，磷酸化的RXRα可以定位到中心体与PLK1相互作用，促进PLK1的激活和中心体成熟，进而调控有丝分裂的进程。
[0011]本专利技术中提供的2
‑
羟基
‑4‑
甲氧基二苯甲酮或其溶剂化合物或其药学上可接受的盐作为RXRα的配体能特异性结合RXRα，抑制RXRα与PLK1在中心体的共定位，进而抑制PLK1的磷酸化及其激酶活性，最终以RXRα依赖的方式诱导肿瘤细胞有丝分裂阻滞并触发周期特异性凋亡，可作为靶向有丝分裂的抗肿瘤药物。
[0012]进一步地，所述2
‑
羟基
‑4‑
甲氧基二苯甲酮或其溶剂化合物或其药学上可接受的盐作为核受体RXRα的配体，用于制备和RXRα结合的药物；
[0013]优选的，将所述2
‑
羟基
‑4‑
甲氧基二苯甲酮或其溶剂化合物或其药学上可接受的盐用于制备和RXRα的共调节因子表面结合位点结合的药物。进一步地，将所述2
‑
羟基
‑4‑
甲氧基二苯甲酮或其溶剂化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑制肿瘤细胞产生p
‑
RXRα的药物；
[0014]优选的，将所述2
‑
羟基
‑4‑
甲氧基二苯甲酮或其溶剂化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑制PLK1和RXRα的相互作用和共定位的药物。
[0015]进一步地，将所述2
‑
羟基
‑4‑
甲氧基二苯甲酮或其溶剂化合物或其药学上可接受的盐用于制备诱导肿瘤细胞有丝分裂阻滞并触发周期特异性凋亡的药物。
[0016]进一步地，将所述2
‑
羟基
‑4‑
甲氧基二苯甲酮或其溶剂化合物或其药学上可接受的盐用于制备诱导肿瘤细胞发生G2/M周期阻滞的药物；
[0017]优选的，将所述2
‑
羟基
‑4‑
甲氧基二苯甲酮或其溶剂化合物或其药学上可接受的盐用于制备诱导肿瘤细胞发生对RXRα具有依赖性的G2/M周期阻滞的药物。
[0018]进一步地，将所述2
‑
羟基
‑4‑
甲氧基二苯甲酮或其溶剂化合物或其药学上可接受的盐用于制备诱导肿瘤细胞Cleaved Caspase 3蛋白高表达以触发周期特异性凋亡的药物。
[0019]第二方面，本专利技术提供的一种抗肿瘤药物采用以下的技术方案：
[0020]一种抗肿瘤药物，含有药学有效量的二苯甲酮类化合物或其溶剂化合物或其药学
上可接受的盐；
[0021]优选的，所述二苯甲酮类化合物的结果如式2或式3所示：
[0022][0023]其中，R1＝H或SO3H，R2＝H或OH，R3＝CH3、H或OCH3；
[0024]进一步地，所述二苯甲酮类化合物为2
‑
羟基
‑4‑
甲氧基二苯甲酮。
[0025]进一步地，还包含活性组分；优选的，所述活性组分为具有抗肿瘤活性的物质。
[0026]进一步地，还包含药学上可接受的载体；优选的，所述载体为稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、促进吸收剂、表面剂或润滑剂中的一种或多种。
[0027]有益效果：
[0028](1)本专利技术提供的核受体RXRα配体，能够与RXRα特异性结合，进而诱导肿瘤细胞发生RXRα依赖性的G2/M周期阻滞以及引起肿瘤细胞凋亡，从而显著抑制移植瘤生长；
[0029](2)本专利技术提供的核受体RXRα配体特异性靶向肿瘤细胞中的特有的p
‑
RXRα/PLK1的相互作用，从而影响肿瘤细胞中的PLK1在中心体的定位和纺本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.2
‑
羟基
‑4‑
甲氧基二苯甲酮或其溶剂化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物上的应用，所述2
‑
羟基
‑4‑
甲氧基二苯甲酮结果如式1所示：2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述2
‑
羟基
‑4‑
甲氧基二苯甲酮或其溶剂化合物或其药学上可接受的盐作为核受体RXRα的配体，用于制备和RXRα结合的药物；优选的，将所述2
‑
羟基
‑4‑
甲氧基二苯甲酮或其溶剂化合物或其药学上可接受的盐用于制备和RXRα的共调节因子表面结合位点结合的药物。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，将所述2
‑
羟基
‑4‑
甲氧基二苯甲酮或其溶剂化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑制肿瘤细胞产生p
‑
RXRα的药物；优选的，将所述2
‑
羟基
‑4‑
甲氧基二苯甲酮或其溶剂化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑制PLK1和RXRα的相互作用和共定位的药物。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，将所述2
‑
羟基
‑4‑
甲氧基二苯甲酮或其溶剂化合物或其药学上可接受的盐用于制备诱导肿瘤细胞有丝分裂阻滞并触发周期特异性凋亡的药物。5.根据权利要求4所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋福全，张晓坤，胡贤雯，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：