一种纳米胶囊组合物、制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种纳米胶囊组合物、制备方法和应用，包括二氧化硅、负载于二氧化硅内部的用于分解过氧化氢的生物酶、疏水性光敏剂和耦合于二氧化硅的抑制吲哚胺2,3一双加氧化酶活性的小分子抑制剂；首先通过封装有生物酶和疏水性光敏剂的ZIFs纳米颗粒、硅源、表面活性剂于碱性溶液中反应，再经金属离子螯合剂脱去ZIFs纳米颗粒，得到封装生物酶和疏水性光敏剂的二氧化硅纳米胶囊，再经PEG修饰耦合小分子抑制剂；应用于制备肿瘤治疗的药物中。其优点在于，克服了现有技术中生物酶及小分子抑制剂在体内循环不稳定，在肿瘤部位富集效率低的问题，增强光动力疗法治疗肿瘤的效果。增强光动力疗法治疗肿瘤的效果。增强光动力疗法治疗肿瘤的效果。

【技术实现步骤摘要】
一种纳米胶囊组合物、制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及纳米材料
，尤其涉及一种纳米胶囊组合物、制备方法和应用。

技术介绍

[0002]在过去的几十年中，光动力疗法(PDT)已成为一种新兴的肿瘤治疗技术，它通过在局部光照射下原位产生单线态氧(1O2)来攻击肿瘤并进一步引发免疫原性细胞死亡(ICD)效应。肿瘤的ICD能够触发机体的肿瘤特异性免疫反应，发挥免疫抗肿瘤的效果。
[0003]然而，在缺氧的肿瘤微环境(TME)中，PDT产生活性氧(ROS)的性能受到严重的限制，因此无法充分发挥其诱导ICD的潜力。此外，PDT介导的氧气耗竭和微血管破坏可能会进一步加剧肿瘤免疫抑制微环境。最终导致ICD引发的机体免疫应答效率不足。
[0004]为此，广大科研工作者开发了多种方法来缓解肿瘤中的缺氧以增强PDT的功效。其中，将天然过氧化氢酶(CAT)引入肿瘤部位以通过分解内源性H2O2来增加瘤内氧气含量已被证明是增强PDT的有效且简便的策略之一(Adv.Funct.Mater.2016,26(43),7847
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7860)。另一方面，科学家开发了多种能够通过抑制肿瘤细胞中的吲哚胺2,3一双加氧化酶(IDO)活性来干扰色氨酸(Trp)/犬尿氨酸(Kyn)代谢的小分子抑制剂(例如NLG919)，用于逆转肿瘤免疫抑制微环境，进而改善免疫疗法的疗效(Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,12680)。
[0005]然而，由于游离天然酶和小分子抑制剂的循环半衰期相对较短，导致它们在TME中积累较差，进而导致通过游离天然酶分解内源性H2O2增加瘤内氧气含量、小分子抑制剂逆转肿瘤免疫抑制微环境的效果并不显著，严重限制了它们在增强肿瘤光动力免疫治疗中的进一步应用。
[0006]目前，针对游离天然酶和小分子抑制剂由于循环半衰期相对较短，致使在肿瘤微环境中积累较差，限制了它们增强肿瘤光动力免疫治疗的技术问题，尚未得到妥善解决。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供一种纳米胶囊组合物、制备方法和应用，以解决游离天然酶和小分子抑制剂由于循环半衰期相对较短，致使在肿瘤微环境中积累较差，限制了它们增强肿瘤光动力免疫治疗的技术问题。
[0008]为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是：
[0009]第一方面，本专利技术提供一种纳米胶囊组合物，以质量百分比计，包括：
[0010]二氧化硅60～70％；
[0011]封装于所述二氧化硅的内部的用于分解过氧化氢的生物酶5～10％；
[0012]封装于所述二氧化硅的内部的疏水性光敏剂5～10％；
[0013]抑制吲哚胺2,3一双加氧化酶活性的小分子抑制剂5～10％，且所述小分子抑制剂耦合于所述二氧化硅；
[0014]其中，所述纳米胶囊组合物呈准球形形貌且内部空心，所述纳米胶囊组合物的粒径为180～220nm，所述二氧化硅的壳层厚度为10nm～80nm。
[0015]在其中的一些实施例中，所述生物酶包括CAT。
[0016]在其中的一些实施例中，所述疏水性光敏剂包括Ce6、HPPH和HPD。
[0017]在其中的一些实施例中，所述小分子抑制剂包括NLG919和IDO
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IN
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2。
[0018]在其中的一些实施例中，还包括：
[0019]用于修饰所述二氧化硅表面并耦合所述小分子抑制剂的聚乙二醇。
[0020]第二方面，本专利技术提供一种纳米胶囊组合物的制备方法，用于制备如第一方面所述的纳米胶囊组合物，包括：
[0021](一)制备二氧化硅纳米胶囊
[0022]将封装有生物酶和疏水性光敏剂的ZIFs纳米颗粒、硅源、表面活性剂于碱性溶液中反应，得到二氧化硅包覆的ZIFs纳米颗粒；
[0023]将二氧化硅包覆的ZIFs纳米颗粒与金属离子螯合剂进行反应，得到封装生物酶和疏水性光敏剂的二氧化硅纳米胶囊；
[0024](二)耦合小分子抑制剂
[0025]将二氧化硅纳米胶囊与PEG于醇溶液中搅拌，对二氧化硅纳米胶囊进行修饰，得到经PEG修饰后的二氧化硅纳米胶囊；
[0026]将经PEG修饰后的二氧化硅纳米胶囊通过酰胺反应耦合连接小分子抑制剂，得到封装生物酶和疏水性光敏剂且耦合小分子抑制剂的二氧化硅纳米胶囊。
[0027]在其中的一些实施例中，在步骤(一)中：
[0028]所述硅源为正硅酸乙酯、三甲基氯硅烷和r
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缩水甘油基丙基三甲氧基硅烷中的至少一种。
[0029]在其中的一些实施例中，在步骤(一)中：
[0030]所述表面活性剂为APTES和CTAC中的至少一种。
[0031]在其中的一些实施例中，在步骤(一)中：
[0032]所述碱性溶液为氨水、氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液中的至少一种。
[0033]在其中的一些实施例中，在步骤(一)中：
[0034]所述金属离子螯合剂包括EDTA和EDTA
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2Na。
[0035]在其中的一些实施例中，在步骤(一)中：
[0036]所述硅源与所述ZIFs纳米颗粒的摩尔比为1:2～8。
[0037]在其中的一些实施例中，在步骤(一)中：
[0038]所述表面活性剂为5～10μL。
[0039]在其中的一些实施例中，在步骤(二)中：
[0040]所述醇溶液为乙醇溶液或甲醇溶液。
[0041]在其中的一些实施例中，在步骤(二)中：
[0042]所述二氧化硅纳米胶囊与PEG的质量比为1：4～6。
[0043]在其中的一些实施例中，在步骤(二)中：
[0044]所述经PEG修饰后的二氧化硅纳米胶囊与所述小分子抑制剂的质量比为1：2～10。
[0045]在其中的一些实施例中，在步骤(一)中：
[0046]将封装有生物酶和疏水性光敏剂的ZIFs纳米颗粒、硅源、表面活性剂于碱性溶液中在室温下反应20～24h。
[0047]在其中的一些实施例中，在步骤(一)中：
[0048]将二氧化硅包覆的ZIFs纳米颗粒与金属离子螯合剂在室温下进行搅拌4～8h。
[0049]在其中的一些实施例中，在步骤(二)中：
[0050]将封装生物酶和疏水性光敏剂的二氧化硅纳米胶囊与PEG于醇溶液中在室温下进行搅拌18～36h。
[0051]在其中的一些实施例中，在步骤(二)中：
[0052]将经PEG修饰后的二氧化硅纳米胶囊通过酰胺反应耦合连接小分子抑制剂，反应条件为室温条件下搅拌12～36h。
[0053]在其中的一些实施例中，包括：
[0054](一)制备二氧化硅纳米胶囊
[0055]将封装有CAT和Ce6的ZIF
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8纳米颗粒、正硅酸乙酯、APTES于氨水中在室温下反应22h，得到二氧化硅包覆的Z本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种纳米胶囊组合物，其特征在于，以质量百分比计，包括：二氧化硅60～70％；封装于所述二氧化硅的内部的用于分解过氧化氢的生物酶5～10％；封装于所述二氧化硅的内部的疏水性光敏剂5～10％；抑制吲哚胺2,3一双加氧化酶活性的小分子抑制剂5～10％，且所述小分子抑制剂耦合于所述二氧化硅；其中，所述纳米胶囊组合物呈准球形形貌且内部空心，所述纳米胶囊组合物的粒径为180～220nm，所述二氧化硅的壳层厚度为10nm～80nm。2.根据权利要求1所述的纳米胶囊组合物，其特征在于，所述生物酶包括CAT；和/或所述疏水性光敏剂包括Ce6、HPPH和HPD；和/或所述小分子抑制剂包括NLG919和IDO
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2。3.根据权利要求1或2所述的纳米胶囊组合物，其特征在于，还包括：用于修饰所述二氧化硅表面并耦合所述小分子抑制剂的聚乙二醇。4.一种纳米胶囊组合物的制备方法，用于制备如权利要求1～3任一所述的纳米胶囊组合物，其特征在于，包括：(一)制备二氧化硅纳米胶囊将封装有生物酶和疏水性光敏剂的ZIFs纳米颗粒、硅源、表面活性剂于碱性溶液中反应，得到二氧化硅包覆的ZIFs纳米颗粒；将二氧化硅包覆的ZIFs纳米颗粒与金属离子螯合剂进行反应，得到封装生物酶和疏水性光敏剂的二氧化硅纳米胶囊；(二)耦合小分子抑制剂将二氧化硅纳米胶囊与PEG于醇溶液中搅拌，对二氧化硅纳米胶囊进行修饰，得到经PEG修饰后的二氧化硅纳米胶囊；将经PEG修饰后的二氧化硅纳米胶囊通过酰胺反应耦合连接小分子抑制剂，得到封装生物酶和疏水性光敏剂且耦合小分子抑制剂的二氧化硅纳米胶囊。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(一)中：所述硅源为正硅酸乙酯、三甲基氯硅烷和r
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缩水甘油基丙基三甲氧基硅烷中的至少一种；和/或所述表面活性剂为APTES和CTAC中的至少一种；和/或所述碱性溶液为氨水、氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液中的至少一种；和/或所述金属离子螯合剂包括EDTA和EDTA
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2Na；和/或所述硅源与所述ZIFs纳米颗粒的摩尔比为1:2～...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒲寅滢，吴文柽，周邦国，徐辉雄，
申请(专利权)人：上海市第十人民医院，
类型：发明
国别省市：