基于预活化的巯基化聚合物的黏膜黏附固体或半固体眼部传递系统技术方案

本发明专利技术涉及黏膜黏附固体或半固体眼部传递系统，其包含预活化的巯基化聚合物基体，优选为眼部插入剂或眼膜剂形式。本发明专利技术的眼部传递系统用于眼部药物传递以治疗眼部疾病。本发明专利技术的传递系统也可以用于缓解眼部病症，例如目涩综合征。涩综合征。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于预活化的巯基化聚合物的黏膜黏附固体或半固体眼部传递系统
专利

[0001]本专利技术涉及眼科剂型领域并提供黏膜黏附固体或半固体眼部传递系统。本专利技术的传递系统基于预活化的巯基化聚合物基体，并优选为眼部插入剂或眼膜剂的形式。本专利技术的传递系统用于眼部药物传递以治疗眼部疾病，例如，包括但不限于目涩或青光眼。本专利技术的传递系统也可以用于缓解眼部病症。
[0002]专利技术背景
[0003]许多眼部疾病和眼部病症需要直接在眼部水平施用活性物质。眼部局部施用的主要问题之一是在作用部位获得并长时间维持足够数量的活性物质，并传递精确剂量的活性物质。还需要能够控制活性物质随时间持续释放的传递系统。
[0004]大多数眼科药物以水性滴眼液的形式施用。水性滴眼液使用方便，患者容易接受，但存在滴注后快速排干，导致生物利用度差的缺点。此外，许多眼科药物是疏水性分子，其在水中的溶解度很差。因此，许多滴眼液剂型是药物混悬剂，这加剧了生物利用度问题，因为药物在被吸收之前需要首先在眼中溶解。
[0005]已经开发了各种供选方案以优化眼部药物，例如使用反向乳剂、原位凝胶聚合物、微球、纳米颗粒、脂质体或眼部插入剂。
[0006]眼部插入剂是放置在眼部结膜死角中的固体或半固体眼部传递装置。眼部插入剂提供了有吸引力的的滴眼液替代方案，因为它们确保更长的角膜前滞留时间并减少全身吸收量。然而，眼部插入剂通常具有较差的患者接受度，因为它们会导致眼中有异物感。此外，如果插入剂在眼部周围移动，其也可能会干扰视力并引起刺激。
[0007]因此，努力提供患者耐受性良好且生产简单的黏膜黏附眼部插入剂。
[0008]当眼部传递系统放置在眼部表面时，它首先与泪膜接触，泪膜由三层组成：脂质层、水层和黏蛋白层。因此，可以靶向泪膜下存在的黏蛋白，以获得眼部传递系统对眼部表面的黏附。已经测试了几种聚合物的黏膜黏附特性，例如巯基化聚合物。
[0009]巯基化聚合物，也被称为“硫醇化聚合物”，是侧链上带有游离巯基部分的聚合物(Bernkop
‑
Schn
ü
rch A.等人,Pharm.Res.,1999,16,876
‑
881；US7354600)。巯基化聚合物的聚合物主链通常由可生物降解的聚合物，例如壳聚糖、透明质酸、明胶、聚丙烯酸酯、环糊精或硅酮组成。例如，可以通过连接半胱氨酸部分以进行此类聚合物主链的巯基化。巯基化聚合物能够与覆盖黏膜的黏蛋白的富含半胱氨酸的亚结构域形成共价键，即二硫键。这种共价键很强，因此能够确保包含巯基化聚合物的剂型长时间的有效的黏膜黏附。
[0010]Hornof等人测试了基于巯基化聚(丙烯酸)的黏膜黏附眼部插入剂，用于控制眼科药物的释放(Hornof等人，J.Controlled Release，2003，419
‑
428)。干燥的眼部插入剂被放置在眼部结膜死角中并且在原位水合，以形成显示出良好黏膜黏附性的水凝胶。水凝胶形式不会导致异物感，这与之前的眼部插入剂相反，并且黏膜黏附允许插入剂保持在原位。然而，这样的巯基化聚合物眼部插入剂必须保持在非生理pH下(对于Hornof等人的巯基化聚合物眼部插入剂，pH为5)，以避免巯基化聚合物的巯基基团氧化，并将它们维持在还原形
式。这对于保持足够数量的可用于与黏蛋白相互作用的游离巯基基团是必要的。因此，巯基化聚合物眼部插入剂的主要缺点是由于其非生理pH值引起的刺激和疼痛。此外，这样的pH值可能不适合携带一些在这样的条件下不稳定的活性物质。
[0011]因此，需要新的固体或半固体眼部传递系统(包括眼部插入剂和眼膜剂)，它们具有有效的黏膜黏附特性、患者耐受性良好并且适用于传递许多不同的眼科药物。
[0012]为此目的，申请人在本文中提供了基于预活化的巯基化聚合物基体的黏膜黏附固体或半固体眼部传递系统。
[0013]预活化的巯基化聚合物，或S
‑
保护的巯基化聚合物，是其中侧链的巯基部分与巯基烟酸、巯基(异)烟酰胺或巯基吡哆醇以二硫键缀合的巯基化聚合物(US 2012/0225024)。报道了这种预活化的巯基化聚合物的黏膜黏附特性，例如关于聚(丙烯酸)
‑
半胱氨酸
‑2‑
巯基烟酸(Iqbal J.et al.,Biomaterials,2012,33,1528
‑
1535)。然而，据申请人所知，从未有过使用这种预活化的巯基化聚合物制造眼部传递系统的报道，尤其是眼部插入剂或眼膜剂。
[0014]本专利技术的眼部传递系统中使用的巯基化聚合物中的预活化的巯基基团的存在增强了巯基化聚合物的稳定性、黏膜黏附性、内聚性和耐受性，并因此提供具有预期特性的眼部传递系统。本专利技术的传递系统尤其具有延长传递系统在施加部位的滞留时间而不引起刺激的优点。与使用滴眼剂相比，使用本专利技术的传递系统提高了患者对治疗的依从性，因为它避免了重复滴注。当用于传递眼科药物时，本专利技术的基于预活化的巯基化聚合物的眼部传递系统通过增加其生物利用度以改善药物的治疗性能。尤其是，本专利技术的眼部传递系统能够增加药物的滞留时间，这反过来增强了药物的渗透。与使用滴眼液达到的效果相比，它还能够延长持续释放时间，并允许传递更精确的剂量。
[0015]为了适用于眼部使用，本专利技术的固体或半固体传递系统应该满足多种规格，例如具有适合于眼部放置的形状和尺寸，以及能够在受控溶胀的情况下进行合适的水合作用。
[0016]概述
[0017]因此，本专利技术涉及包含预活化的巯基化聚合物基体的黏膜黏附固体或半固体眼部传递系统，其中该基体包含至少一种预活化的巯基化聚合物，所述巯基化聚合物选自带有2
‑
巯基烟酸、6
‑
巯基烟酸、2
‑
巯基烟酰胺、2
‑
巯基异烟酰胺、6
‑
巯基烟酰胺、6
‑
巯基异烟酰胺、6,6
’‑
二硫代烟酰胺或6
‑
巯基吡哆醇侧链的聚合物化合物，所述侧链通过二硫键与巯基化聚合物主链共价结合。
[0018]在一个实施方案中，眼部传递系统是眼部插入剂或眼膜剂。
[0019]在一个实施方案中，聚合物主链选自(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺、乙烯基吡咯烷酮、乙烯醇、乙烯基咪唑、乙烯基己内酰胺、二乙烯基乙二醇、聚卡波非、卡波姆、烯丙胺、(三甲基化)壳聚糖、透明质酸、果胶、褐藻胶、(交联)聚烯丙胺、聚赖氨酸、聚鸟氨酸、聚氨基酰胺、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的(交联)均聚物或(交联)共聚物，任选地具有游离巯基基团作为侧链。
[0020]在一个实施方案中，聚合物化合物的侧链选自：S
‑
(2
‑
或6
‑
巯基(异)烟酰胺)
‑
或S
‑
(6
‑
巯基吡哆醇)...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种黏膜黏附固体或半固体眼部传递系统，其包含预活化的巯基化聚合物基体，其中该基体包含至少一种预活化的巯基化聚合物，所述巯基化聚合物选自带有2
‑
巯基烟酸、6
‑
巯基烟酸、2
‑
巯基烟酰胺、2
‑
巯基异烟酰胺、6
‑
巯基烟酰胺、6
‑
巯基异烟酰胺、6,6
’‑
二硫代烟酰胺或6
‑
巯基吡哆醇侧链的聚合物化合物，所述侧链通过二硫键与巯基化聚合物主链共价结合。2.根据权利要求1所述的黏膜黏附固体或半固体眼部传递系统，其是眼部插入剂或眼膜剂。3.根据权利要求1或权利要求2所述的黏膜黏附固体或半固体眼部传递系统，其中聚合物主链选自(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺、乙烯基吡咯烷酮、乙烯醇、乙烯基咪唑、乙烯基己内酰胺、二乙烯基乙二醇、聚卡波非、卡波姆、烯丙胺、(三甲基化)壳聚糖、透明质酸、果胶、褐藻胶、(交联)聚烯丙胺、聚赖氨酸、聚鸟氨酸、聚氨基酰胺、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的(交联)均聚物或(交联)共聚物，任选地具有游离巯基基团作为侧链。4.根据权利要求1至3中任一项所述的黏膜黏附固体或半固体眼部传递系统，其中聚合物化合物的侧链选自：S
‑
(2
‑
或6
‑
巯基(异)烟酰胺)
‑
或S
‑
(6
‑
巯基吡哆醇)
‑
半胱氨酸
‑
二硫化物、S
‑
(2
‑
或6
‑
巯基(异)烟酰胺)
‑
或S
‑
(6
‑
巯基吡哆醇)
‑
高半胱氨酸
‑
二硫化物、S
‑
(2
‑
或6
‑
巯基(异)烟酰胺)
‑
或S
‑
(6
‑
巯基吡哆醇)
‑
半胱胺
‑
二硫化物、S
‑
(2
‑
或6
‑
巯基(异)烟酰胺)
‑
或S
‑
(6
‑
巯基吡哆醇)
‑
N
‑
乙酰半胱氨酸
‑
二硫化物、S
‑
(2
‑
或6
‑
巯基(异)烟酰胺)
‑
或S
‑
(6
‑
巯基吡哆醇)
‑
硫代乙醇酸
‑
二硫化物、S
‑
(2
‑
或6
‑
巯基(异)烟酰胺)
‑
或S
‑
(6
‑
巯基吡哆醇)
‑3‑
硫代丙酸
‑
二硫化物、S
‑
(2
‑
或6
‑
巯基(异)烟酰胺)
‑
或S
‑
(6
‑
巯基吡哆醇)
‑4‑
硫代丁酸
‑
二硫化物、S
‑
(2
‑
或6
‑
巯基(异)烟酰胺)
‑
或S
‑
(6
‑
巯基吡哆醇)
‑
巯基苯甲酸
‑
二硫化物、S
‑
(2
‑
或6
‑
巯基(异)烟酰胺)
‑
或S
‑
(6
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巯基吡哆醇)
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：珍，
申请(专利权)人：生物粘附眼科公司，
类型：发明
国别省市：