一种具有血浆稳定性的镇痛多肽制造技术

本发明专利技术提供一种镇痛多肽，所述多肽的结构为A

【技术实现步骤摘要】
一种具有血浆稳定性的镇痛多肽


[0001]本专利技术涉及生物医学领域。具体涉及一种具有镇痛活性的多肽，特别涉及具有血浆稳定性的镇痛活性多肽。

技术介绍

[0002]神经病理性疼痛是由外周或中枢神经系统受损引起的慢性疼痛，折磨着全球8％的人口，不仅严重影响了患者的身心健康和生活质量，而且消耗了数以百亿美元计的医疗资源(N.B.Finnerup,R.Kuner,and T.S.Jensen,“Neuropathic Pain:From Mechanisms to Treatment.,”Physiol Rev,vol.101,no.1,pp.259
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301,Jan.2021)。我国的神经痛患者人数远超1亿人，神经痛造成的医疗损失比癌症、心脏病和糖尿病三大类疾病的总和还要多，但却尚未找到针对性治疗神经痛的药物(长孙东亭,罗素兰.新型镇痛海洋药物芋螺毒素GeXIVA的临床前研究[C].第十四届生物毒素毒理学术大会暨第一届生物毒素——从生存适应到转化医学专题学术会议会刊.2019:31.)。
[0003]目前，阿片类药物和非甾体抗炎药物是临床最常用的镇痛药，但这些药物有诸多副作用，如困倦、恶心、呼吸抑制、呕吐、便秘和胃肠道紊乱等。特别是阿片类药物有明显的滥用倾向(S.B.Christensen et al.,“RgIA4 Potently Blocks Mouseα9α10nAChRs and Provides Long Lasting Protection against Oxaliplatin<br/>‑
Induced Cold Allodynia,”Frontiers in Cellular Neuroscience,vol.11,2017)。除阿片受体外的其他镇痛靶点如乙酰胆碱受体、钠离子通道、钙离子通道等逐渐受到了研究者的关注。研究表明，乙酰胆碱受体中的α9α10亚型可能是治疗慢性疼痛，特别是神经性疼痛的潜在靶点(诸德源,王一然,蔡国君,徐添颖.烟碱乙酰胆碱受体作为镇痛靶点的研究进展[J].药学实践杂志,2015,33(04):309
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312+375.)。α9α10乙酰胆碱受体(nAChR)的拮抗剂在动物疼痛模型中表现出了良好的镇痛效果，其中α
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芋螺毒素Vc1.1、RgIA和GeXIVA是目前活性较好的鼠源α9α10nAChR抑制剂，三者在不同动物疼痛模型中均表现出了卓越的镇痛作用(D.W.Sandall et al.,“A Novelα
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Conotoxin Identified by Gene Sequencing Is Active in Suppressing the Vascular Response to Selective Stimulation of Sensory Nerves in Vivo,”Biochemistry,vol.42,no.22,pp.6904
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6911,Jun.2003；M.Ellison et al.,“α
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RgIA:A Novel Conotoxin That Specifically and Potently Blocks theα9α10nAChR,”Biochemistry,vol.45,no.5,pp.1511
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1517,Feb.2006；Luo Sulan et al.,“Cloning,synthesis,and characterization ofαO
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conotoxin GeXIVA,a potentα9α10nicotinic acetylcholine receptor antagonist,”Proceedings of the National Academy of Sciences,vol.112,no.30,pp.E4026
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E4035,Jul.2015)。然而Vc1.1和RgIA在啮齿动物α9α10nAChR上的活性远高于其在人α9α10nAChR上的活性，导致了研究终止(Bufalo Del Alessandra,Cesario Alfredo,Salinaro Gianluca,Fini Massimo and Russo Patrizia,Alpha9Alpha10 Nicotinic Acetylcholine Receptors as Target for the Treatment of Chronic Pain,Current Pharmaceutical Design.20(38)2014.)。
[0004]芋螺毒素(GeXIVA)是海洋来源的生物活性多肽，通常由10
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50个氨基酸残基组成，含有丰富的二级结构以及数个二硫键，稳定的结构和多样的药理作用使其在药物开发方面展现出了非常广阔的前景。芋螺毒素按其前体蛋白的内质网信号肽序列的相似性以及半胱氨酸模式，分为不同的基因家族，至今，所有已知的芋螺毒素可分为18个超家族；芋螺毒素(肽)按其受体靶位可分为α、ω、μ、δ等多种药理学家族。其中的α类芋螺毒素(α
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Conotoxins)具有阻断烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)的功能；不含有半胱氨酸的芋螺毒素肽Conantokins则具有阻断N
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甲基
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D
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天冬氨酸受体(NMDA受体，N
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methyl
‑
D
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aspartic acid receptor，NMDAR)的功能(Ai
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Hua Jin,Markus Muttenthaler,Sebastien Dutertre,S.W.A.Himaya,Conotoxins:Chemistry and Biology,”Chem.Rev.,vol.119,no.21,pp.11510
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11549,Nov.2019,)。其中，选择性抑制α9α10乙酰胆碱受体的α
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芋螺毒素RgIA、Vc1.1和GeXIVA在动物疼痛模型中表现出了良好的镇痛效果，通过皮下或肌肉注射可以减轻由外伤、炎症或神经损伤引起的疼痛。GeXIVA的发现避开了物种差异性大的缺点，但其序列冗长结构复杂，使其作为药物开发也面临棘手的问题。通过对芋螺毒素中GeXXVIIA与GeXIVA的结构进行简化改造，获得一系列活性与GeXIVA相当、结构简单的直链多肽化合物，例如Gex
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2、
……
。虽然这些改造的直链多肽化合物具有较好的镇痛作用，但也具有多肽类药物共有的缺点：容易被多种蛋白酶所降解，并且具有很高的血液、肾脏清除率，导致其体内稳定性差,在实际应用中存在许多局限性。

技术实现思路

[0005]提高多肽在生物体内参与循环的稳定性是开发多肽类药物的关键所在，减少蛋白酶对多肽衍生物的降解为解决上述技术问题提供了方向。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种镇痛多肽，所述多肽的结构为A
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B，其中A代表α9α10乙酰胆碱受体的α
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芋螺毒素及其α
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芋螺毒素改造后的多肽衍生物，选自RgIA、Vc1.1、GeXIVA、GeXXVIIA、Gex
‑
2等，其中B代表缀合物，所述缀合物能够阻止血浆中的蛋白酶对α
‑
芋螺毒素及α
‑
芋螺毒素改造后的多肽衍生物的降解，A和B通过共价键链接。2.如权利要求1所述的镇痛多肽，其中所述缀合物选自脂肪酸和聚乙二醇。3.如权利要求2所述的镇痛多肽，所述脂肪酸的碳原子数为C2‑
25
,优选碳原子数为C2‑
20
,更优选碳原子数为C
10
‑
20
，所述聚乙二醇的分子量不小于1000，优选为300
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800。4.一种镇痛药物组合物，该药物组合物含有权利要求1
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3任一项所述的镇痛多肽和可选的药学上可接受的辅料。5.权利要求1
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3任一项所述的镇痛多肽或权利要求4所述的镇痛组合物在制备疼痛类疾病的药物中的应用。6.如权利要求5所述的应用，其中疼痛类包括神经痛、成瘾、帕金森症、癫痫症、局部缺血、兴奋性神经元细胞死亡、痴...

【专利技术属性】
技术研发人员：于日磊，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
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